Auteur: het Duitse Kankeronderzoekscentrum.

Alvleesklierkanker herprogrammeert nabijgelegen zenuwcellen om de groei te stimuleren en het immuunsysteem te onderdrukken, terwijl het ook andere tumorondersteunende cellen beïnvloedt. In muismodellen vertraagde het doorsnijden van zenuwverbindingen niet alleen de tumorgroei, maar verbeterde het ook de effectiviteit van chemotherapie en immunotherapie.

Bij alvleesklierkanker worden zenuwcellen opnieuw geprogrammeerd om te kunnen groeien. Als deze verbindingen worden geblokkeerd, kunnen de tumoren kleiner worden en kan de behandeling effectiever worden.

Alvleesklierkanker is nauw verbonden met het zenuwstelsel, aldus onderzoekers van het Duitse Kankeronderzoekscentrum (DKFZ) en het Heidelberger Instituut voor Stamceltechnologie en Experimentele Geneeskunde (HI-STEM). Hun recente studie, gepubliceerd in Nature , onthult dat alvleeskliertumoren actief neuronen herprogrammeren om hun groei te ondersteunen.

In experimenten met muizen ontdekten de onderzoekers dat het blokkeren van de zenuwfunctie niet alleen de tumorgroei vertraagde, maar ook de kankercellen gevoeliger maakte voor bepaalde chemotherapie- en immuuntherapiebehandelingen.

In de afgelopen jaren hebben wetenschappers interacties tussen kanker en het zenuwstelsel waargenomen in bijna alle bestudeerde tumortypen, waarbij ze vaak constateerden dat deze interacties tumoren helpen groeien en overleven. Alvleesklierkanker in het bijzonder is omgeven door een dicht netwerk van zenuwen. Echter, alleen zenuwvezels strekken zich uit in de tumor, terwijl de hoofdlichamen van de zenuwcellen in verre ganglia blijven, de controlecentra van het perifere zenuwstelsel. Tot nu toe waren de exacte moleculaire interacties tussen deze zenuwen en kankercellen onduidelijk.

Met behulp van een nieuw ontwikkelde methode is een team onder leiding van Andreas Trumpp, DKFZ en HI-STEM er nu voor het eerst in geslaagd om de zenuwcellen in zowel gezond weefsel als alvleesklierkanker bij muizen moleculair te onderzoeken.

Alvleesklierkanker herprogrammeert zenuwcellen:

Bij pancreastumoren zijn de zenuwen extreem goed vertakt en in contact met de meeste tumorcellen. Door de gedetailleerde moleculaire analyse van de individuele neuronen in de tumor ontdekten de onderzoekers dat pancreaskanker de genactiviteit van de zenuwen herprogrammeert voor zijn eigen voordeel. De activiteit van veel genen wordt verhoogd of verzwakt, wat resulteert in een tumorspecifieke signatuur.

Sterker nog, zelfs na chirurgische verwijdering van de primaire tumor behield het zenuwstelsel van de tumor zijn kankerbevorderende eigenschappen: toen de wetenschappers alvleesklierkankercellen opnieuw implanteerden in de dieren die een operatie hadden ondergaan, waren de resulterende secundaire tumoren twee keer zo groot als die bij muizen die voor het eerst alvleesklierkankercellen hadden getransplanteerd.

Naast hun directe interactie met kankercellen beïnvloeden zenuwcellen met name de fibroblasten van de tumor (CAF – cancer-associated fibroblasts), die een groot deel van de tumormassa vormen. Ze worden ook gestimuleerd om te groeien en dragen aanzienlijk bij aan de onderdrukking van de immuunafweer in de tumoromgeving.

Zenuwen doorgesneden – tumoren krimpen:

Toen de sympathische zenuwverbindingen met de pancreas chirurgisch werden doorgesneden of vernietigd met speciale neurotoxinen, werd de tumorgroei aanzienlijk geremd. Tegelijkertijd nam de activiteit van groeibevorderende genen in de kankercellen en in de CAF's af. In de CAF's observeerden de onderzoekers een significante toename in pro-inflammatoire genactiviteit nadat de zenuwen waren vernietigd.

"Blijkbaar onderdrukken de neuronale verbindingen bij alvleesklierkanker de pro-inflammatoire activiteit van de fibroblasten, waardoor de kankerverdediging door immuuncellen wordt geremd", legt Vera Thiel uit, de eerste auteur van het artikel.

Doorgesneden zenuwen vergroten de effectiviteit van immunotherapieën:

Als de onderbreking van zenuwverbindingen kennelijk een ontstekingseffect heeft, dat wil zeggen het immuunsysteem activeert, zou dit de effectiviteit van een immunotherapie met zogenaamde checkpointremmers (ICI) kunnen vergroten. Medicijnen in deze groep lossen metaforisch gesproken de "remmen" van het immuunsysteem op. Ze kunnen echter niet op zichzelf alvleesklierkanker bestrijden: de tumoren worden immunologisch als "koud" beschouwd, wat betekent dat de therapeutisch belangrijke T-cellen de tumor eenvoudigweg niet kunnen bereiken.

Toen de onderzoekers de neurale verbinding met de pancreastumor blokkeerden in een muizenmodel met behulp van een gericht neurotoxine, werd de tumor opnieuw gevoelig voor de checkpointremmer nivolumab en kromp de tumormassa tot een zesde van de massa bij controledieren. "Door de zenuwen te blokkeren, konden we een immunologisch koude tumor omzetten in een tumor die gevoelig was voor immunotherapie", zegt Simon Renders, ook een van de eerste auteurs van de publicatie, die het resultaat samenvat.

Doorgesneden zenuwen plus chemotherapie: synergetisch effect:

Het medicijn nab-paclitaxel is een onderdeel van standaard chemotherapie voor alvleesklierkanker. Naast het remmen van celdeling, tast het ook sensorische zenuwen aan, waardoor perifere neuropathie een van de bekende ernstige bijwerkingen van dit middel is.

Trumpp's team toonde aan dat onder herhaalde cycli van nab-paclitaxel, de sensorische zenuwvezels in de tumor drastisch afnamen. De tumormassa nam ook af zoals verwacht. Het effect op sensorische zenuwen lijkt blijkbaar deel uit te maken van de effectiviteit van het medicijn tegen alvleesklierkanker. De resterende zenuwvezels behielden echter hun kankerbevorderende genactiviteit, zelfs onder behandeling.

Maar wat gebeurt er als de tumor volledig wordt afgesneden van zijn neuronale verbindingen? De onderzoekers bereikten dit door de muizen te behandelen met nab-paclitaxel (om sensorische zenuwen te blokkeren) en een neurotoxine om de sympathische neuronen uit te schakelen. Deze combinatie had een synergetisch effect en verminderde de tumormassa met meer dan 90 procent.

“Het resultaat onderstreept dat beide typen zenuwcellen functioneel relevant zijn voor tumorgroei”, legt Vera Thiel uit. “Volledige blokkade van de communicatie tussen zenuwen en tumor in combinatie met chemotherapie en/of immuuncheckpointremmers is een veelbelovende aanpak om in de toekomst alvleesklierkanker effectiever te bestrijden. Het is bijvoorbeeld denkbaar om de tumoren zo ver te verkleinen dat ze vervolgens reseceerbaar worden, vat Trumpp samen. Zijn team, samen met artsen van het Universitair Ziekenhuis Heidelberg, plant al vroege klinische proeven om deze strategie te testen bij patiënten met alvleesklierkanker.

Het Heidelberger Instituut voor Stamcelonderzoek en Experimentele Geneeskunde (HI-STEM) gGmbH werd in 2008 opgericht als publiek-private samenwerking tussen de DKFZ en de Dietmar Hopp Stichting en wordt al 15 jaar door de stichting gefinancierd.

Waarom onderzoek bij muizen noodzakelijk is voor dit onderzoeksproject:

Om te onderzoeken welke verschillende soorten perifere zenuwen de ontwikkeling van alvleesklierkanker beïnvloeden, is het volledig ontwikkelde zenuwstelsel van een intact organisme essentieel. Daarnaast was het doel van het werk om de interactie tussen het zenuwstelsel en de tumor te onderzoeken als een potentieel doelwit voor nieuwe therapeutische benaderingen. Om mogelijke synergieën met het eigen afweersysteem van het lichaam te ontdekken, is ook het immuunsysteem met al zijn componenten nodig. Beide kunnen niet worden gereproduceerd in cel- of orgaancultuursystemen.

Dit Artikel is vertaalt uit het Engels.