Wetenschappers hebben meer dan 5000 varianten van genen met een hoog risico op kanker geïdentificeerd.
Auteur: WELLCOME TRUST SANGER INSTITUTE.
In een groot genetisch onderzoek werden meer dan 5.000 varianten in het BAP1-gen geïdentificeerd die verband houden met een verhoogd risico op kanker. Dit toont aan dat er mogelijkheden zijn voor nieuwe, doelgerichte therapieën en dat genetische tests voor uiteenlopende populaties kunnen worden verbeterd.
Onderzoekers hebben specifieke varianten in een gen gelokaliseerd die de kans op het ontwikkelen van verschillende soorten kanker aanzienlijk vergroten. Deze ontdekking heeft het potentieel om vroege detectie te verbeteren en gepersonaliseerde behandelingen voor diverse populaties te vergemakkelijken.
Wetenschappers hebben meer dan 5.000 genetische varianten geïdentificeerd die bepaalde vormen van kanker helpen gedijen. Ook hebben ze een mogelijk therapeutisch doelwit gevonden waarmee deze vormen van kanker behandeld kunnen worden of mogelijk voorkomen kunnen worden.
Onderzoekers van het Wellcome Sanger Institute en hun medewerkers van het Institute of Cancer Research in Londen en de Universiteit van Cambridge hebben de gezondheidsimpact van alle mogelijke genetische veranderingen in het 'tumorbeschermings'-gen, BAP1 , beoordeeld . Ze ontdekten dat ongeveer een vijfde van deze mogelijke veranderingen pathogeen was, wat het risico op het ontwikkelen van kanker van het oog, de longwand, de hersenen, de huid en de nieren aanzienlijk verhoogde.
De bevindingen, gepubliceerd in Nature Genetics , zijn vrij beschikbaar, zodat ze direct door artsen kunnen worden gebruikt om patiënten te helpen diagnosticeren en de meest effectieve therapieën voor hen te kiezen. Belangrijk is dat, aangezien alle mogelijke varianten werden beoordeeld, de bevindingen ten goede komen aan personen met diverse etnische achtergronden, die historisch gezien ondervertegenwoordigd zijn in genetisch onderzoek.
Potentieel voor nieuwe kankertherapieën:
Het team ontdekte ook een verband tussen bepaalde verstorende BAP1- varianten en hogere niveaus van IGF-1, een hormoon en groeifactor. Deze ontdekking opent de deur naar de ontwikkeling van nieuwe medicijnen die deze schadelijke effecten kunnen remmen, en zo de progressie van bepaalde kankers kunnen vertragen of voorkomen.
Het BAP1-eiwit fungeert als een krachtige tumorsuppressor in het lichaam en beschermt tegen kanker van het oog, de longwand, de hersenen, de huid en de nieren. Erfelijke varianten die het eiwit verstoren, kunnen het levenslange risico van een persoon om deze kankers te ontwikkelen met wel 50 procent verhogen, wat meestal rond de middelbare leeftijd gebeurt.
Het vroegtijdig detecteren van deze varianten door genetische screening kan preventieve maatregelen sturen, de effectiviteit van de behandeling aanzienlijk verbeteren en de kwaliteit van leven van de getroffen personen verbeteren. Tot nu toe was er echter beperkt inzicht in welke specifieke genetische veranderingen in BAP1 we in de gaten moeten houden, met name voor zeldzame varianten die ervoor zorgen dat het niet goed functioneert en kankergroei stimuleert.
Onderzoekers van het Sanger Institute en hun medewerkers bij The Institute of Cancer Research en de University of Cambridge testten alle 18.108 mogelijke DNA- veranderingen in het BAP1 -gen door de genetische code van menselijke cellen die in een schaaltje zijn gekweekt, kunstmatig te veranderen, in een proces dat bekendstaat als 'saturation genome editing'. Ze ontdekten dat 5.665 van deze veranderingen schadelijk waren en de beschermende effecten van het eiwit verstoorden. Analyse van UK Biobank-gegevens bevestigde dat personen die deze schadelijke BAP1- varianten dragen, meer dan tien procent meer kans hebben om de diagnose kanker te krijgen dan de algemene bevolking.
Verband tussen BAP1-varianten en IGF-1-niveaus:
Het team ontdekte ook dat mensen met schadelijke BAP1- varianten verhoogde niveaus van IGF-1 in hun bloed hebben, een hormoon dat verband houdt met zowel kankergroei als hersenontwikkeling. Zelfs personen zonder kanker vertoonden deze verhoogde niveaus, wat suggereert dat IGF-1 een doelwit zou kunnen zijn voor nieuwe behandelingen om bepaalde vormen van kanker te vertragen of te voorkomen. Verdere analyse onthulde dat schadelijke BAP1 -varianten en hogere IGF-1-niveaus verband hielden met slechtere uitkomsten bij patiënten met uveamelanoom, wat de potentie van IGF-1-remmers in kankertherapie benadrukt.
Met name de techniek brengt alle mogelijke BAP1- varianten uit diverse populaties in kaart, niet alleen de varianten die veel voorkomen in Europese klinische dossiers. Daarmee wordt een oplossing gevonden voor de ondervertegenwoordiging van niet-Europese populaties in genetische studies.
Dr. Andrew Waters, eerste auteur van de studie aan het Wellcome Sanger Institute, zei: "Eerdere benaderingen om te bestuderen hoe varianten de functie van genen beïnvloeden, waren op een zeer kleine schaal, of sloten belangrijke contexten uit die kunnen bijdragen aan hoe ze zich gedragen. Onze benadering biedt een waarheidsgetrouw beeld van gengedrag, waardoor grotere en complexere studies van genetische variatie mogelijk worden. Dit opent nieuwe mogelijkheden om te begrijpen hoe deze veranderingen ziekten aanjagen."
Professor Clare Turnbull, klinisch leider van de studie, hoogleraar translationele kankergenetica aan het Institute of Cancer Research in Londen en consultant klinische kankergenetica bij de Royal Marsden NHS Foundation, zei: "Dit onderzoek zou kunnen leiden tot een nauwkeurigere interpretatie van genetische tests, eerdere diagnoses en betere resultaten voor patiënten en hun families."
Dr. David Adams, hoofdauteur van de studie bij het Wellcome Sanger Institute, zei: "We willen ervoor zorgen dat levensreddende genetische inzichten toegankelijk en relevant zijn voor alle mensen, ongeacht hun afkomst. Ons doel is om deze techniek toe te passen op een breder scala aan genen, en mogelijk het hele menselijke genoom te bestrijken in het volgende decennium met de Atlas of Variant Effects."
Referentie: "Saturation genome editing of BAP1 functionally classifies somatic and germline varianten" door Andrew J. Waters, Timothy Brendler-Spaeth, Danielle Smith, Victoria Offord, Hong Kee Tan, Yajie Zhao, Sofia Obolenski, Maartje Nielsen, Remco van Doorn, Jo-Ellen Murphy, Prashant Gupta, Charlie F. Rowlands, Helen Hanson, Erwan Delage, Mark Thomas, Elizabeth J. Radford, Sebastian S. Gerety, Clare Turnbull, John RB Perry, Matthew E. Hurles en David J. Adams, 5 juli 2024, Nature Genetics .
DOI: 10.1038/s41588-024-01799-3