Triple-negatieve borstkanker: nieuwe hoop voor een bestaand medicijn.
Het RI-MUHC-team zet een nieuwe stap richting precisiegeneeskunde door zich te richten op een biomarker voor de werkzaamheid van CDK4/6-remmers bij borstkanker, waaronder triple-negatieve borstkanker
Montréal, 24 juli 2024 — Triple-negatieve borstkanker (TNBC) is een subtype van borstkanker dat vaak vrouwen onder de 50 treft, en is zeer agressief en vatbaar voor terugkeer. Door het gebrek aan gerichte behandeling zijn de overlevingskansen voor deze kanker laag. Volgens een laboratoriumstudie uitgevoerd aan het Research Institute of the McGill University Health Centre (RI-MUHC) en gepubliceerd in Molecular Cancer , kunnen CDK4/6-remmers - geneesmiddelen die de zorg voor een veelvoorkomend type kanker, hormoonreceptorpositieve (HR+) gevorderde borstkanker, hebben gerevolutioneerd - echter effectief zijn tegen TNBC wanneer bepaalde genen aanwezig zijn.
Met behulp van CRISPR-technologie, waarmee genen één voor één kunnen worden geïsoleerd en "uitgezet" om hun individuele functie te begrijpen, identificeerde het onderzoeksteam genen die voorspellend zijn voor de werkzaamheid van palbociclib, een veelgebruikte CDK4/6-remmer, en toonde aan dat met name een hoge TGFb3-genexpressie de werkzaamheid van palbociclib tegen TNBC zou kunnen vergroten. De studie suggereert ook dat een synergetisch therapeutisch effect kan worden bereikt met behulp van een medicijn dat de TGFb3-genexpressie verhoogt. Deze resultaten maken het mogelijk om bij mensen met TNBC of andere solide tumoren degenen te identificeren die genen dragen die verband houden met de werkzaamheid van CDK4/6-remmers, om hun behandeling te personaliseren.
"CDK4/6-remmers worden niet aangeboden aan TNBC-patiënten, omdat ze als ineffectief worden beschouwd bij dit subtype kanker", legt Sophie Poulet, Ph.D., de eerste auteur van de studie uit die ten tijde van de studie doctoraalstudent was bij het RI-MUHC. "Recente gegevens doen ons echter geloven dat de realiteit genuanceerder is, dus zochten we naar een manier om te voorspellen welke TNBC-tumoren zouden kunnen reageren op dit type remmer."
De Tekst gaat verder onder de Foto:
"Dit is de eerste gepubliceerde studie die in vivo CRISPR-technologie gebruikt om de 20.000 menselijke genen te onderzoeken om de genen te identificeren die belangrijk zijn bij het voorspellen van de reactie van kankercellen op CDK4/6-remmers," zegt Jean-Jacques Lebrun, Ph.D., Senior Scientist in het Cancer Research Program bij het RI-MUHC en Professor of Medicine aan de McGill University, die de studie leidde. "We hopen dat onze zeer bemoedigende bevindingen in verdere studies worden bevestigd en leiden tot de ontwikkeling van klinische proeven."
Hoe CDK4/6-remmers werken:
CDK4/6-eiwitten, aanwezig in zowel gezonde als kankercellen, controleren de snelheid waarmee cellen groeien en delen. Bij borstkanker kunnen deze eiwitten overactief worden, wat leidt tot ongecontroleerde celgroei en -deling. CDK4/6-remmers onderbreken de werking van deze eiwitten, waardoor de groei van kankercellen wordt vertraagd of zelfs gestopt.
De Tekst gaat verder onder de Foto:
"Aanvankelijk werden CDK4/6-remmers getest in alle subtypen borstkanker, en triple-negatieve borstkankers bleken resistent tegen deze medicijnen. Er werd lang aangenomen dat dit kwam doordat TNBC's een tekort hadden aan Rb, een proteïne dat aanwezig is in cellen die afhankelijk zijn van CDK4/6 om te overleven en reageren op CDK4/6-remmers," legt Sophie Poulet uit.
"We gingen ervan uit dat dit de verkeerde verklaring was, omdat tot 70 procent van de TNBC's geen Rb-eiwittekort heeft. Bovendien hebben recente studies aangetoond dat TNBC-cellen gevoelig kunnen zijn voor CDK4/6-remmers. Ons doel was dus om beter te definiëren wat een cel gevoelig of resistent maakt voor CDK4/6-remming, en niet alleen de Rb-status te gebruiken", voegt ze toe.
De zoektocht naar biomarkers die de werkzaamheid van CDK4/6-remmers voorspellen, is niet alleen belangrijk om subgroepen van patiënten te identificeren die waarschijnlijk baat hebben bij behandeling, maar ook om te richten op degenen die een alternatief aangeboden moeten krijgen. Kortom, de ontdekking van biomarkers kan artsen helpen om hun patiënten de meest geschikte therapieën voor hun individuele situatie aan te bieden en de best mogelijke klinische beslissingen te nemen.
Het benutten van het potentieel van de CRISPR-aanpak:
Dankzij het genetische manipulatiesysteem CRISPR verkregen de onderzoekers eerst een lijst van 205 genen die cellen gevoeliger kunnen maken voor de werking van palbociclib. Deze werden vervolgens gekruist met 38 borstkankercellijnen, geclassificeerd op basis van hun gevoeligheid/resistentie voor palbociclib. Hierdoor konden de onderzoekers ervoor zorgen dat de gevonden genen relevant waren in de bredere context van borstkanker, niet alleen TNBC.
De onderzoekers testten vervolgens de werking van acht van hen in het lab, in een preklinisch model van TNBC. Toen het team de genexpressie van TGFb3 in het laboratorium manipuleerde, werd het duidelijk dat hogere expressie leidde tot een betere respons op palbociclib.
Bij het doornemen van de wetenschappelijke literatuur ontdekte het team dat een op TGFb3 gebaseerde therapie (avotermin) in klinische proeven was geweest voor de preventie van littekens. Ze kochten een soortgelijk product (genaamd humane recombinant TGFβ3) en gingen de therapeutische werkzaamheid van de combinatie met palbociclib meten.
"We ontdekten niet alleen dat hoge niveaus van TGFb3 de respons op palbociclib versterkten, maar ook dat het TGFβ3-versterkende medicijn synergetisch werkte met palbociclib, wat een grotere werkzaamheid mogelijk maakte bij gebruik van lagere doses van elk," zegt Prof. Jean-Jacques Lebrun. "De wetenschap verrast ons soms, en we hopen ons werk voort te zetten om onze bevindingen te valideren in borsttumormonsters van patiënten met bekende responsen op palbociclib of andere CDK4/6-remmers."
Waarom is TNBC moeilijk te behandelen met de momenteel beschikbare therapieën?
In tegenstelling tot andere borstkankers missen TNBC-cellen de hormoonreceptoren en HER2-eiwitten waarvoor gerichte behandelingen bestaan. Als gevolg hiervan worden deze kankers, die 10-15 procent van alle borstkankers uitmaken, hoofdzakelijk behandeld met chemotherapie, chirurgie, radiotherapie en immunotherapie, maar de recidief- en sterftecijfers blijven hoog. Fundamenteel onderzoek gericht op een beter begrip van de cellulaire en genetische mechanismen die betrokken zijn bij de ontwikkeling en behandeling van ziekten, is essentieel voor de ontdekking van effectieve therapieën.