Autreur: Dr. Priyom Bose, Ph.D - news-medical.net/news

Traditionele Chinese geneeskunde biedt veelbelovende natuurlijke stoffen die het cholesterolmetabolisme moduleren en zo nieuwe therapeutische mogelijkheden voor kankerbehandelingen blootleggen.

Studie:  Targeting cholesterol metabolism: Een veelbelovende therapiestrategie voor kanker.

Image Credit: Light Stock / Shutterstock.com

In een recent onderzoek, gepubliceerd in Acta Pharmacologica Sinica , bespreken onderzoekers de vier belangrijkste processen van cholesterolmetabolisme en hoe natuurlijke producten die in de traditionele Chinese geneeskunde (TCM) worden gebruikt, het cholesterolmetabolisme bij de behandeling van kanker kunnen moduleren.

De rol van cholesterol bij kanker:

Binnen het celmembraan handhaaft cholesterol, een amfifiel sterolmolecuul, de integriteit van deze structuur door de vloeibaarheid ervan te ondersteunen, terwijl het ook de ionkanaalfunctie en membraanproteïneorganisatie reguleert. Cholesterolhomeostase wordt bereikt door een evenwichtige cholesterol de novo biosynthese, opname, efflux en verestering te handhaven.

Cholesterol ondersteunt ook de proliferatie van tumorcellen door signaaltransductie en membraanbiogenese te reguleren. Eerdere studies hebben gemeld dat veranderingen in cholesterolhomeostase betrokken zijn bij de progressie van kanker. Bijvoorbeeld, hoge expressie van adenosinetrifosfaat (ATP)-bindende cassettetransporter A1 (ABCA1) leidt tot cholesterolefflux en verhoogt de membraanfluïditeit, wat bijdraagt ​​aan triple-negatieve borstkanker (TNBC) metastasering .

Bestaande therapieën die gericht zijn op cholesterolmetabolisme, waaronder bepaalde enzymremmers en transportproteïnemodulatoren, zijn onderzocht op hun potentiële anti-neoplastische effecten. Deze behandelingen worden echter geassocieerd met beperkte langetermijneffectiviteit bij bepaalde patiëntenpopulaties, evenals een verhoogd risico op nadelige bijwerkingen en medicijnresistentie.

Er blijft dus een dringende behoefte bestaan ​​om nieuwe therapeutische benaderingen te identificeren die deze uitdagingen kunnen overwinnen. TCM bijvoorbeeld, die doorgaans goed verdragen natuurlijke producten zijn, zijn onderzocht op hun vermogen om het cholesterolmetabolisme te reguleren voor de behandeling van kanker.

Uit een recent onderzoek is gebleken dat uit TCM afkomstige stoffen zoals quercetine de cholesterolsynthese kunnen verminderen door adenosinemonofosfaat-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) te activeren en de activiteit van 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A-reductase (HMGCR) te remmen.

Doelgericht cholesterolbiosynthese:

De meeste cellen, met uitzondering van volwassen rode bloedcellen en hersenweefsel, kunnen cholesterol synthetiseren. Cholesterolsynthese is een ATP-intensief proces dat bijna dertig enzymatische reacties en meer dan vijftien eiwitten omvat; daarom kunnen verstoringen in genen of enzymen die betrokken zijn bij cholesterolhomeostase kanker bevorderen.

Sterol-regulatory element binding protein 2 (SREBP2), 3-hydroxy-3-methylglutaryl conenzyme A reductase (HMGCR) en squalene epoxidase (SQLE) zijn sleutelmoleculen die betrokken zijn bij de cholesterolbiosynthese, die kan worden geremd door natuurlijke producten.

SREBP2 kan bijvoorbeeld worden aangevallen door artesunaat (ART), een derivaat van artemisinine, om de cholesterolsynthese te remmen. Gypenoside L kan ook het methylvalproaat (MVA)-pad reguleren door zich te richten op SREBP2, dat cholesterolbiosynthese bemiddelt en de groei van levertumorstamcellen ondersteunt.

Natuurlijke producten, zoals emodine geëxtraheerd uit de wortels van Reynoutria japonica en osthol, dat wordt verkregen uit Cnidium monnieri , verminderen synergetisch de activiteit van SREBP2 door hun betrokkenheid bij de nucleaire factor κB (NF-κB), mitrogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) en fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)/proteïnekinase B (Akt). Er is echter aanvullend onderzoek nodig om hun precieze werkingsmechanisme te verduidelijken.

Alpineisoflavone (AIF) vertoont ook antikankereigenschappen doordat het de expressie van androgeenreceptoren (AR) kan remmen en zo de HMGCR-gemedieerde cholesterolbiosynthese kan beïnvloeden.

Het richten op de opname van cholesterol:

Kankercellen vertrouwen op exogene cholesterolopname om snelle proliferatie te ondersteunen. Deze opname wordt gemedieerd door eiwitten zoals niemann-pick type C1-like 1 (NPC1L1) en low-density lipoprotein receptor (LDLR). Ezetimibe, een goedgekeurde NPC1L1-remmer die doorgaans wordt gebruikt om hypercholesterolemie te behandelen, wordt echter geassocieerd met beperkte antikankerwerking.

Curcumine, een natuurlijke verbinding die uit kurkuma wordt gewonnen, vertoont activiteit tegen long-, borst- en colorectale kankers. Deze antikankereffecten worden toegeschreven aan verhoogd intracellulair cholesteroltransport, een proces dat afhankelijk is van de activering van transient receptor potential A1 (TRPA1). Circumine verlaagt ook SREBP2- en NPC1L1-niveaus op een dosisafhankelijke manier.

Isoglycyrrhizine is een chalcon-gestructureerde flavonoïde die wordt geëxtraheerd uit Glycyrrhiza uralensis, die de expressie van NPC1L1 downreguleert en de opname van cholesterol volledig remt met verwaarloosbare cytotoxiciteit. Ondanks deze observaties zijn aanvullende in vivo- experimenten nodig om de veiligheid en werkzaamheid ervan te bepalen.

Chrysanthemone is een krachtige NPC1L1-remmer die wordt geëxtraheerd uit Tanacetum parathenium. Tot op heden is de antikankeractiviteit van chrysanthemone nog onduidelijk.

Het aanpakken van cholesteroluitstroom:

Meerdere studies hebben de rol van ABC-transporter en lever-X-receptor (LXR) in cholesterolefflux aangetoond. Deze studies hebben ook de effectiviteit van kleine moleculen onthuld om deze processen te versterken en antikankereffecten te bereiken.

Celastrol, een triterpenoïde verbinding geëxtraheerd uit Tripterygium wilfordii, vertoont antikankeractiviteit door de groei van heldercellig niercarcinoom (ccRC) xenotransplantaattumoren op een dosisafhankelijke manier te remmen. Celastrol reguleert ook de ABCA1-expressie in tumorweefsels, wat de cholesterolefflux bevordert door het lipidenmetabolisme te verbeteren en de cholesterolaccumulatie in tumorcellen te verminderen.

Doelgericht cholesterolverestering:

Cholesterolen worden omgezet in cholesterylesters (CE's) door acyl-coenzym A en cholesterolacyltransferase (ACAT). De accumulatie van CE's voorziet tumorcellen van een overvloed aan cholesterol voor het handhaven van membraanvorming, vloeibaarheid en stabiliteit. CE-acuminatie wordt ook geassocieerd met het verlies van de tumorsuppressorfactorfosfatase en tensinehomoloog (PTEN).

Manzamine A is een andere bioactieve verbinding die ACAT2 target om cholesterolesterificatie te remmen, en zo de antikankeractiviteit te bevorderen. Recente in vivo- studies met een muizenmelanoommodel bevestigden de rol van avasimibe als een ACAT-remmer die CE-niveaus verlaagt om het antikankereffect te bevorderen.

Dit Artikel is vertaalt uit het Engels.