Onderzoek met behulp van in het lab gegroeide mini-tumoren, zogenaamde organoïden, levert nieuwe kennis op over het ontstaan van kwaadaardige rhabdoïde tumoren bij kinderen. Onderzoekers van het Prinses Máxima Centrum, het Nederlands Kanker Instituut (NKI) en Oncode Institute hebben hierdoor ook een mogelijk aanknopingspunt voor toekomstige therapieën gevonden.

Kwaadaardige rhabdoïde tumoren (MRT) zijn agressieve vormen van kinderkanker. Ze kunnen op verschillende plekken in het lichamen kunnen voorkomen, waaronder in de hersenen, nieren en weke delen. Elk jaar krijgen vijf tot tien kinderen in Nederland op zeer jonge leeftijd deze diagnose. De tumor ontstaat en groeit in de meeste gevallen al gedurende de zwangerschap, tijdens de embryonale ontwikkeling van het kind. De kankercellen van een MRT zijn zeer agressief en vaak is er bij diagnose al sprake van uitzaaiingen. Chemotherapie leidt zelden tot genezing en de prognose is dan ook somber. Onderzoek naar het ontstaan van dit type tumoren en betere, doelgerichte therapieën zijn dus hard nodig om de overlevingskansen voor deze kinderen te verbeteren.

Epigenetisch onderzoek:

Een MRT ontstaat door de uitschakeling van het SMARCB1-gen. Er lijken echter meer factoren een rol te spelen. Eerder onderzoek uit de Drost-groep toont namelijk aan dat ook gezonde cellen een uitschakeling van het SMARCB1-gen kunnen hebben, maar niet in tumorcellen veranderen.

Irene Paassen, promovendus in de Drost-groep in het Máxima en Oncode Institute: ‘Wanneer het SMARCB1-gen niet actief is zagen we tussen tumoren van verschillende kinderen specifieke zogenaamde epigenetische veranderingen. Dit zijn veranderingen die geen effect hebben op het DNA zelf, maar wel op de manier waarop het DNA afgelezen wordt. Hierdoor wordt een ander gen wat betrokken is bij celdeling, het MYC-gen, ‘aangezet’ terwijl het uit zou moeten staan. Het aanzetten van het MYC-gen is cruciaal voor de groei van de tumor. De mogelijkheid dit weer terug te draaien biedt kansen voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën.’

Samen met mede-eerste auteurs Dr. Ningqing Liu, voormalig postdoctoraal onderzoeker in het NKI en nu assistent-professor aan de Erasmus Universiteit, en Dr. Lars Custers, voormalig promovendus in de Drost-groep, publiceerde Paassen vandaag de uitkomsten in het wetenschappelijk vakblad Nature Communications.

Organoïden:

Voor dit onderzoek kweekten Paassen en haar collega’s MRT-organoïden. Hiervoor gebruikten zij tumorweefsel van in het Máxima behandelde kinderen. Paassen: ‘De groei van de organoïden komt heel goed overeen met hoe deze tumoren zich in het kind ontwikkelen. We kunnen zo onderzoeken wat het effect is van de aan- of afwezigheid van het SMARCB1-gen door het gen weer aan te zetten in de tumorcellen. Het geeft ons de mogelijkheid om de onderliggende processen te bestuderen en mogelijk nieuwe aangrijpingspunten voor therapieën te vinden.’

Vervolgens onderzochten Paassen en Liu de eigenschappen van de organoïden en het effect van het weer aanzetten van het SMARCB1-gen. Zo keken ze naar veranderingen in het gedrag van de tumorcellen. Ze zagen dat het weer aanzetten van SMARCB1 de cellen liet stoppen met groeien. En dat een vergelijkbaar proces mogelijk met behulp van een medicijn bereikt kan worden. Paassen: ‘Onze collega-onderzoekers van het NKI hebben veel ervaring met het type metingen en de data-analyses die voor dit onderzoek nodig waren om de manieren waarop het DNA gevouwen  is in kaart te brengen. Die technieken hadden we nodig om vervolgens de belangrijke schakelaars te identificeren. We vulden in dit onderzoek elkaar dan ook heel erg mooi aan met verschillende expertisegebieden.’

Dr. Liu: ‘Een van de cruciale stappen in dit onderzoek was begrijpen hoe het DNA gevouwen zit in de kern. Al onze cellen bevatten 2 meter aan DNA en dit moet opgevouwen worden in een celkern die een doorsnede heeft van de dikte van een tiende van een menselijke haar. Deze vouwing beïnvloedt welke delen van het DNA aangezet worden, zoals in ons geval het belangrijke MYC-gen.’ Dit onderzoek genereerde grote datasets die met geavanceerde computer software zijn geanalyseerd.

Volgende stappen:

Onderzoekgroepsleider in het Máxima en Oncode-onderzoeker Dr. Jarno Drost leidde de studie samen met Dr. Elzo de Wit, onderzoekgroepsleider in het NKI. De Wit: ‘Wij doen vooral basaal onderzoek naar biologische processen. Het is mooi om te zien dat ons fundamentele onderzoek naar de vouwing van het DNA kan bijdragen aan een beter begrip van de processen die leiden tot deze agressieve vorm van kinderkanker.’

Drost ziet naar aanleiding van deze resultaten mogelijkheden voor verder onderzoek. ‘In dit onderzoek hebben wij het subtype rhabdoïde tumoren onderzocht dat buiten de hersenen ontstaat. Momenteel zijn we aan het kijken of dezelfde processen betrokken zijn bij het ontstaan van de hersenvariant. We hopen overeenkomsten te vinden die ons helpen om een nog completer beeld van het ontstaan van dit type kanker te krijgen. Daarnaast wil ik verder onderzoek doen naar de therapie waarvan we nu een positieve werking in deze in het lab gegroeide mini-tumoren zagen. Zo komen we hopelijk weer een stap dichterbij het vinden van nieuwe doelgerichte therapieën voor kinderen met deze agressieve vorm van kanker.’

Dit onderzoek is mede mogelijk gemaakt dankzij financiering vanuit de European Research Council (ERC), KiKa/Maarten van der Weijden foundation, de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) en Nikai 4 Life.