Chemotherapie doodt kankercellen. Maar hoe deze cellen sterven, blijkt anders dan tot nu toe werd gedacht. Onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut onder leiding van Thijn Brummelkamp leggen nu een compleet nieuwe manier bloot waarop kankercellen doodgaan: dankzij het gen Schlafen11. “Dit is een heel onverwachte vinding. Kankerpatiënten worden al bijna een eeuw met chemotherapie behandeld, maar deze route naar celdood is nooit eerder waargenomen. Waar en wanneer dit gebeurt in patiënten zal verder onderzocht moeten worden. Deze ontdekking kan uiteindelijk implicaties hebben voor de behandeling van patiënten.” Ze publiceren hun bevindingen in Science.

Veel kankerbehandelingen beschadigen het DNA van cellen. Als er te veel onherstelbare schade is kunnen cellen hun dood zelf in gang zetten. Op de middelbare school leren we in de biologieles dat het eiwit p53 hierbij de kar trekt. Is er schade aan het DNA? Dan zorgt p53 voor reparatie. Loopt de schade de spuigaten uit? Dan trekt p53 de stekker eruit en sterft de cel af om te voorkomen dat cellen ongeremd gaan delen en kanker gaan vormen.

Verbazing:

Dat klinkt als een waterdicht systeem, maar de realiteit is weerbarstiger. “In meer dan de helft van alle tumoren werkt p53 niet meer”, zegt Thijn Brummelkamp van het Nederlands Kanker Instituut, het onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek. “Kartrekker p53 staat daar volledig buiten spel. Waarom gaan kankercellen zonder p53 dan toch dood als je hun DNA beschadigt met chemotherapie of bestraling? Dat bleek tot mijn verbazing echt een openstaande vraag te zijn.”

Zijn onderzoeksgroep ontdekte samen met de groep van collega Reuven Agami een tot dusver geheel onbekende manier waarop cellen na DNA-schade aan de noodrem trekken en doodgaan. Daartoe gaven ze in het lab chemotherapie aan cellen waarvan ze het DNA nauwkeurig aanpasten. Thijn: “We zochten een genetische verandering waardoor cellen chemotherapie kunnen overleven. Met het gericht uitschakelen van genen heeft onze groep veel ervaring, die we hiervoor perfect konden inzetten.” (zie onderaan bericht)

Nieuwe kartrekker celdood:

Door genen uit te schakelen heeft de onderzoeksgroep een nieuw pad naar celdood gevonden onder leiding van het gen Schlafen11 (SLFN11). Hoofdonderzoeker Nicolaas Boon: “Bij DNA-schade legt SLFN11 de eiwitfabrieken van cellen, de ribosomen, stil. Dat zorgt voor enorme stress in deze cellen, waardoor ze doodgaan. Deze nieuwe route gaat dus helemaal buiten p53 om.”

Het SLFN11-gen is geen onbekende in het kankeronderzoek. Het staat vaak uit in tumoren van patiënten die niet op hun chemotherapie reageren, aldus Thijn. “Die link kunnen we hiermee verklaren. Zonder SLFN11 zullen cellen niet op deze manier doodgaan na DNA-schade. De cellen leven verder en de kanker blijft bestaan.”

Invloed op kankerbehandeling:

“Deze ontdekking wekt enorm veel nieuwe vragen op, zo werkt dat in echt fundamenteel onderzoek”, zegt Thijn. “We hebben het nu aangetoond in kankercellen gekweekt in het laboratorium, maar de grote vraag is nu: waar en wanneer doet dit mechanisme haar werk in mensen met kanker? Hoe beïnvloedt het immuun- en chemotherapieën en heeft het effect op de bijwerkingen daarvan? Als deze vorm van celdood in patiënten ook een belangrijke rol blijkt te spelen, heeft dat implicaties voor kankerbehandelingen. Belangrijke vragen om verder uit te zoeken.”

Dit onderzoek is mede mogelijk gemaakt door KWF Kankerbestrijding, Oncode Institute en Health Holland.

Groepsleider Thijn Brummelkamp is aangesloten bij Oncode Institute en is bijzonder hoogleraar bij UMC Utrecht en medeoprichter van Scenic Biotech.

Genen één voor één uitzetten:

Mensen hebben duizenden genen, waarvan lang niet altijd precies duidelijk is wat ze doen. Om te kunnen achterhalen welke van onze genen welke functie hebben, heeft onderzoeker Thijn Brummelkamp een methode in haploïde cellen ontwikkeld. Die hebben van elk gen slechts één kopie, in plaats van de twee kopieën die onze lichaamscellen hebben. Die twee kopieën zijn namelijk lastig in genetische experimenten, omdat een verandering (mutatie) vaak maar in een van die twee zit. Dat maakt het moeilijk om het effect van die mutaties te zien.

Samen met andere wetenschappers ontrafelt Brummelkamps onderzoeksgroep met deze multi-inzetbare methode al jaren processen die belangrijk zijn in ziektes. Zo ontdekte zijn groep recent nog dat cellen vetdeeltjes kunnen maken op een andere manier dan tot dan toe bekend. Ze ontdekten voor een aantal virussen, waaronder het dodelijke ebolavirus, hoe deze de menselijke cel binnenkomen. Ook onderzochten ze waarom kankercellen resistent zijn tegen bepaalde vormen van therapie en ontdekten ze eiwitten die als rem op het immuunsysteem functioneren - wat relevant is voor immuuntherapie tegen kanker. Vorig jaar ontdekte zijn groep twee enzymen waar al 40 jaar naar gezocht werd. Deze eiwitten bleken belangrijk voor spierfunctie en de ontwikkeling van onze hersenen.

Chemotherapie

Ons onderzoek: het Nederlands Kanker Instituut

Bron: www.avl.nl/nieuwsberichten