Nieuwe combinatie-immunotherapie richt zich op melanoom en borstkanker met veelbelovende resultaten.
Krediet: La Jolla Institute for Immunology
Onderzoekers van de Medische Universiteit van Wenen hebben een nieuwe combinatie -immunotherapie ontwikkeld die een aanzienlijk potentieel heeft voor de behandeling van topisch toegankelijke kankers zoals melanoom en borstkanker. Door systemische toediening van het weefselhormoon interferon-I (IFN-I) te combineren met gelokaliseerde toepassing van de TLR7/8-agonist imiquimod, elimineerde de behandeling niet alleen tumoren op de toedieningsplaats, maar induceerde ook een robuuste immuunrespons om uitzaaiingen op afstand te bestrijden. De bevindingen, gepubliceerd in Nature Cancer , vertegenwoordigen een belangrijke stap voorwaarts in het uitbreiden van therapeutische opties voor deze uitdagende kankers.
De therapie maakt gebruik van het immuunsysteem van het lichaam om kankercellen aan te pakken en te vernietigen. Imiquimod, dat al wordt gebruikt om basaalcelcarcinoom te behandelen, stimuleert plasmacytoïde dendritische cellen (pDC's) om IFN-I te produceren, wat andere dendritische cellen en macrofagen in de tumoromgeving aanzet. Deze immuuncellen reageren door interleukine-12 vrij te geven, een cytokine die de vorming van tumorbloedvaten remt, wat leidt tot de dood van kankercellen. Met name de gecombineerde systemische en gelokaliseerde aanpak verminderde de vorming van metastasen, voorkwam recidieven en verhoogde de gevoeligheid van melanomen voor immuuncontrolepuntremmers.
"Deze combinatietherapie is veelbelovend voor het verbeteren van de resultaten voor patiënten met lokaal toegankelijke tumoren, door zowel directe tumorceldood als een verbeterde systemische immuunrespons op uitzaaiingen op afstand te bieden", aldus hoofdonderzoeker Maria Sibilia, PhD, hoofd van het Centrum voor Kankeronderzoek aan de Medische Universiteit van Wenen.
In preklinische modellen van melanoom en borstkanker maakte systemische IFN-I het immuunsysteem gevoeliger voor de effecten van topisch imiquimod, wat een krachtige antitumorrespons opleverde. De resultaten werden versterkt door de toevoeging van checkpointremmers, die het vermogen van het immuunsysteem om kankercellen aan te vallen verder versterkten. "Topische behandeling van de primaire tumor is essentieel voor deze therapie om uitzaaiingen op afstand te verwijderen", merkte Philipp Novoszel op, een van de eerste auteurs van de studie.
De studie benadrukte ook het belang van een signaalpad gemedieerd door c-Jun/AP-1, dat belangrijke chemokines zoals CCL2 en cytokines zoals interleukine-12 in dendritische cellen opreguleert. Dit mechanisme verstoort effectief de productie van vasculaire endotheliale groeifactor-A (VEGF-A), waardoor tumoren worden uitgehongerd van de bloedtoevoer die nodig is om te groeien en zich te verspreiden.
"Door systemische IFN-I te combineren met actuele imiquimod, hebben we een strategie ontwikkeld die niet alleen lokale tumoren uitroeit, maar ook een langdurig CD8+ T-cel-gemedieerd immuungeheugen induceert", legt Martina Sanlorenzo uit, een co-eerste auteur en dermato-oncoloog aan de Medische Universiteit van Wenen.
Het translationele potentieel van deze combinatietherapie wordt ondersteund door klinische gegevens die aantonen dat IFN-I de TLR7/8-activering in menselijke dendritische cellen verbetert, wat overeenkomt met de resultaten die zijn waargenomen in preklinische modellen. Nu IFN-I al is vastgesteld als kankertherapie, zijn onderzoekers optimistisch over het doorvoeren van deze aanpak in klinische proeven.
"Deze innovatieve strategie biedt hoop voor patiënten die nog niet goed reageren op bestaande immunotherapieën", voegde Sibilia toe. "Wij geloven dat het de behandelresultaten voor personen met oppervlakkige tumoren zoals melanoom en borstkanker aanzienlijk kan verbeteren."