Onderzoekers van ETH Zurich hebben ontdekt hoe colorectale kankercellen de lever koloniseren. Hun bevindingen kunnen in de toekomst nieuwe manieren openen om dit proces te onderdrukken.

Een colorectale kankermetastase (linkerhelft van de afbeelding) in de lever. Colorectale kankercellen (afgebeeld in magenta) omringd door andere cellen (in wit) binnen de metastase (microscopie-afbeelding). 

Foto: ETH Zurich / Morgan Roberts, Elena Guido Vinzoni.

In het kort:

• Onderzoekers van de ETH hebben op het oppervlak van colorectale kankercellen en levercellen eiwitten ontdekt die zich aan elkaar binden en een belangrijke rol spelen bij de vorming van nieuwe metastasen.

• De binding van de eiwitten veroorzaakt fundamentele veranderingen in colorectale kankercellen, waardoor ze zich in de lever kunnen nestelen.

• Deze nieuwe bevindingen helpen bij de ontwikkeling van toekomstige behandelingen die de vorming van vaak dodelijke uitzaaiingen kunnen voorkomen.

In gevallen waarin kanker dodelijk is, is negen van de tien keer de boosdoener metastasen. Dit is wanneer de primaire tumor cellen, zoals zaden, heeft uitgezonden en andere organen van het lichaam is binnengedrongen. Hoewel de geneeskunde grote vooruitgang heeft geboekt in de behandeling van primaire tumoren, is het nog steeds grotendeels hulpeloos in het geval van metastasen. Momenteel zijn er geen medicijnen die dit proces voorkomen.

Een team van onderzoekers onder leiding van Andreas Moor van de afdeling Biosystems Science and Engineering aan de ETH Zurich in Basel heeft nu resultaten gepubliceerd in het tijdschrift Nature die laten zien hoe colorectale kankercellen de lever koloniseren. Hun bevindingen zullen helpen bij het ontwikkelen van behandelingen waarmee het mogelijk is om het metastatische proces te belemmeren.

Moleculair dockingmechanisme ontgrendeld Kanker zou uitzaaien wanneer cellen van de primaire tumor afbreken en via het bloedsomloopsysteem naar andere delen van het lichaam reizen. "Colorectale kanker metastaseert naar de lever vanwege de manier waarop ons bloed stroomt", zegt Moor . Bloed wordt eerst verrijkt met voedingsstoffen in de darmen voordat het naar de lever gaat, die de voedingsstoffen metaboliseert. Voor colorectale kankercellen is de lever de laatste halte. "Ze raken verstrikt in het capillaire netwerk van de lever", zegt Moor. Costanza Borrelli, een doctoraatsstudent, en andere leden van Moors team hebben nu aangetoond dat de levercellen ook een grote rol spelen in de vraag of de kankercellen die zich daar nestelen hun nieuwe locatie kunnen koloniseren. De wetenschap weet al meer dan een eeuw dat kankercellen, net als plantenzaden in de grond, afhankelijk zijn van hun omgeving, maar het was voorheen onbekend welke moleculaire mechanismen hierbij een rol spelen.

Met behulp van geavanceerde testen op genetisch gemodificeerde muizen hebben Moor en zijn team ontdekt dat het geheim schuilt in bepaalde eiwitten op het celoppervlak. Wanneer levercellen een eiwit genaamd Plexin-B2 hebben en de colorectale kankercellen bepaalde eiwitten uit de semaforinefamilie bezitten, kunnen de colorectale kankercellen zich hechten aan de levercellen.

Wegwijzers in het zenuwstelsel:

Kankercellen met semaforinen op hun oppervlak zijn bijzonder gevaarlijk, zoals blijkt uit klinische studies die door Moors onderzoekers in hun paper worden aangehaald. De onderzoeksgegevens tonen aan dat colorectale kanker eerder en vaker uitzaait naar de lever als de tumor grote hoeveelheden semaforinen bevat.

Plexine en zijn tegenhanger semaphorine waren eerder al bekend bij de onderzoeksgemeenschap vanwege hun functie in het zenuwstelsel, waar de twee eiwitten groeiende zenuwcellen aansturen en ervoor zorgen dat ze de juiste paden vormen. "Waarom levercellen ook plexine aanmaken en wat dit eiwit doet in gezonde levers is allesbehalve duidelijk - en interesseert ons enorm", zegt Moor. Met andere woorden, de vraag naar de functie ervan blijft open.

Terugkeren naar een sedentaire toestand:

Wat Moor en zijn team echter hebben ontdekt, is dat direct contact tussen plexine en semaphorine fundamentele veranderingen in colorectale kankercellen teweegbrengt. Om zich af te scheiden van de primaire tumor, moeten de kankercellen hun identiteit veranderen: ze bevrijden zichzelf van de oppervlaktelaag van de darm, of het epitheel, en verbreken zo hun nauwe verbindingen met aangrenzende cellen.

Eenmaal in de bloedbaan lijken de kankercellen op die van bindweefsel, mesenchym genaamd. Maar zodra ze hun nieuwe niche hebben gevonden – dankzij de plexine op sommige levercellen – keren de kankercellen terug naar hun sedentaire vorm. “Er vindt een epithelisatieproces plaats,” schreven de onderzoekers in hun paper. Moor breidt uit : “Je kunt dit meteen zien als je naar de kankercellen kijkt, omdat ze instulpingen vormen die lijken op de plooien of crypten in de darmen.”

De ontdekking van de onderzoekers zal impact hebben op meer dan alleen patiënten met colorectale kanker: verdere tests hebben aangetoond dat plexine ook de vorming van metastasen bij melanoom en alvleesklierkanker stimuleert. Voor Moor en zijn team roept dit veel nieuwe onderzoeksvragen op. Eén in het bijzonder trekt hun aandacht: wanneer kankercellen samenklonteren om een ​​tumor te vormen, beïnvloeden ze ook cellen in hun omgeving.

Kankercellen creëren hun eigen ecosysteem.”

Andreas Moor, afdeling Biosysteemwetenschappen en -techniek, ETH Zürich

Kritieke periode:

Als pogingen om de cruciale interactie tussen plexine en semaphorine te remmen slagen, is het mogelijk om te voorkomen dat de kanker überhaupt nieuwe tumoren vormt. Dat komt omdat tumormetastasen in een vroeg stadium, wanneer de relaties tussen de cellen in dit ecosysteem nog niet stevig zijn gevestigd, extra kwetsbaar zijn, legt Moor uit. Hij lijkt ervan overtuigd dat er een antwoord ligt in deze "kritieke periode in de ontwikkeling van metastasen" , ook al is het pad naar een mogelijke behandeling nog lang.

Dit Artikel is vertaalt uit het Engels.