Ketogeen dieet verbetert CAR-T-kankertherapie.
Samenvatting: Onderzoekers hebben ontdekt dat een ketogeen dieet de effectiviteit van CAR T-celtherapie verhoogt door tumorcontrole en overleving bij muizen met lymfoom te verbeteren. De sleutel is bèta-hydroxybutyraat (BHB), een metaboliet die wordt geproduceerd tijdens ketose, die CAR T-cellen verkiezen als energiebron boven glucose. Laboratoriummodellen toonden aan dat BHB-suppletie leidde tot volledige kankerremissie bij de meeste muizen en verbeterde CAR T-celexpansie.
Translationele studies in menselijke monsters bevestigden dat hogere BHB-niveaus correleren met betere CAR T-celprestaties. Deze aanpak wordt nu getest in een klinische fase I-studie voor lymfoompatiënten. Als deze strategie met lage toxiciteit en kosteneffectiviteit succesvol is, kan deze de uitkomsten van kankerimmunotherapie aanzienlijk verbeteren.
Belangrijkste feiten:
- Ketogenic Boost: Een ketogeen dieet verhoogde de tumorcontrole en overleving bij muizen met lymfoom door de werkzaamheid van CAR T-cellen te verbeteren.
- Voorkeur voor BHB: CAR T-cellen gedijen op bèta-hydroxybutyraat (BHB), een metaboliet van ketose, en presteren daardoor beter dan glucose als brandstofbron.
- Klinische onderzoeken: In een fase I-onderzoek wordt BHB-suppletie getest bij lymfoompatiënten die CAR T-therapie krijgen om deze bevindingen te valideren.
Hoewel de aanpak nog in klinische proeven moet worden beoordeeld, wijst het vroege onderzoek, dat vandaag werd gepresenteerd tijdens een persconferentie op de 66e jaarlijkse bijeenkomst en expositie van de American Society of Hematology (ASH) (abstract 4), op een mogelijk kosteneffectieve strategie om de functie van CAR T-cellen en de kankerbestrijdende capaciteiten te verbeteren.
Ze vonden verbeterde tumorcontrole en overleving bij de muizen die een ketogeen dieet kregen in vergelijking met alle andere diëten.
Credit: Neuroscience News.
CAR T-celtherapie is een gepersonaliseerde behandelmethode, ontwikkeld bij Penn Medicine, waarbij de immuuncellen van patiënten worden herprogrammeerd om hun kanker te doden.
"Duizenden patiënten met bloedkanker zijn succesvol behandeld met CAR T-celtherapie, maar het werkt nog steeds niet voor iedereen", aldus mede-hoofdauteur Shan Liu, PhD, een postdoctoraal onderzoeker die de studie presenteerde op ASH.
“We hebben een out-of-the-box-benadering gehanteerd om de CAR T-celtherapie te verbeteren, door T-cellen aan te pakken via voeding in plaats van verdere genetische manipulatie.”
Liu leidde de studie samen met Puneeth Guruprasad, PhD, die zijn PhD behaalde aan Penn en nu geneeskundestudent is aan de Perelman School of Medicine. De hoofdauteurs werkten onder begeleiding van co-senior auteurs Marco Ruella, MD, universitair docent Hematologie-Oncologie, onderzoeker bij het Center for Cellular Immunotherapies en wetenschappelijk directeur van Penn Medicine's Lymphoma Program; en Maayan Levy, PhD, universitair docent Microbiologie.
CAR T-cellen geven de voorkeur aan BHB als brandstofbron:
Eerst testte het onderzoeksteam het effect van verschillende diëten, waaronder ketogeen, vezelrijk, vetrijk, eiwitrijk, cholesterolrijk en een controledieet, op de tumorbestrijdende capaciteiten van CAR T-cellen met behulp van een muismodel van diffuus groot B-cellymfoom. Ze vonden verbeterde tumorcontrole en overleving bij de muizen die een ketogeen dieet kregen in vergelijking met alle andere diëten.
In vervolgonderzoeken ontdekten ze dat hogere niveaus van bètahydroxybutyraat (BHB), een metaboliet die door de lever wordt geproduceerd als reactie op een ketogeen dieet, een belangrijke bemiddelaar van dit effect waren.
Het onderzoek bouwt voort op eerder werk van Levy's team, dat in laboratoriumexperimenten ontdekte dat BHB de groei van colorectale tumoren sterk remde.
"Onze theorie is dat CAR T-cellen BHB prefereren als brandstofbron in plaats van standaardsuikers in ons lichaam, zoals glucose," zei Guruprasad. "Dus het verhogen van de BHB-niveaus in het lichaam geeft de CAR T-cellen meer kracht om de kankercellen uit te schakelen."
Translationele studies in patiëntmonsters en gezonde vrijwilligers:
Vervolgens testte het onderzoeksteam een BHB-supplement in combinatie met CAR T-celtherapie in laboratoriummodellen van menselijke kanker (op een standaarddieet). De resultaten lieten een volledige vernietiging van de kanker zien bij de overgrote meerderheid van de muizen en resulteerden in een hogere uitbreiding en activering van CAR T-cellen.
Om te kijken of BHB, dat van nature op verschillende niveaus in ons lichaam voorkomt, een soortgelijk effect had op mensen, onderzocht het team bloedmonsters van patiënten die onlangs CAR T-celtherapie hadden ondergaan. Daaruit bleek dat hogere BHB-niveaus verband hielden met een betere uitbreiding van CAR T-cellen bij patiënten.
Ze keken ook naar T-cellen van gezonde vrijwilligers die een BHB-supplement namen en ontdekten vergelijkbare veranderingen in de manier waarop normale T-cellen energie genereerden na blootstelling aan BHB.
Eerdere onderzoeken naar verschillende soorten kanker keken naar de impact van dieetinterventies, zoals een vezelrijk dieet, op de respons op kankerimmunotherapie. Het mechanisme achter het BHB-effect in dit onderzoek lijkt echter voort te komen uit metabolische veranderingen in het bloed, en niet via het darmmicrobioom, zoals in het geval van een vezelrijk dieet.
Volgende stappen en mogelijke impact:
"We hebben het hier over een interventie die relatief goedkoop is en een laag toxiciteitspotentieel heeft", aldus Levy.
"Als de gegevens van de klinische proef kloppen, ben ik enthousiast om te bedenken hoe een vrij eenvoudige aanpak als deze gecombineerd kan worden met dieetinterventies of andere, meer traditionele benaderingen, om het antikankereffect te versterken."
De klinische proef, onder leiding van hoofdonderzoeker Elise Chong, MD, universitair docent hematologie-oncologie, zal binnenkort beginnen met de inschrijving van patiënten met recidiverend of refractair grootcellig B-cellymfoom die commercieel verkrijgbare anti-CD19 CAR T-celtherapie krijgen als onderdeel van hun behandeling.
"Als arts en wetenschapper deel ik het enthousiasme van mijn patiënten over mogelijke nieuwe strategieën om hun kanker beter te behandelen, en ik ben verheugd om te zien dat dit onderzoek van het laboratorium naar translationele studies en nu naar een klinische proef gaat", aldus Ruella.
"We willen echter benadrukken dat het onderzoek op dit moment nog in de voorbereidende fase zit en dat we op basis van dit onderzoek geen aanbevelingen doen over voeding of supplementen aan patiënten totdat we definitief klinisch bewijs hebben."
Financiering: Het onderzoek werd gedeeltelijk gefinancierd door de Penn-CHOP Microbiome Core.