Auteur: Ashling Wahner - onclive.com

Debu Tripathy, MD.

Naarmate de behandeling van HER2 bij borstkanker beter gedefinieerd wordt, heeft het op HER2 gerichte antilichaam trastuzumab (Herceptin) een plaats verdiend als standaardmiddel in verschillende stadia van HER2-positieve ziekte, en kunnen aanvullende op HER2 gerichte geneesmiddelen voortbouwen op historische behandelsuccessen. bereikt met dit middel, volgens Debu Tripathy, MD.

“De vroege onderzoeken naar trastuzumab bij [patiënten] met kanker met een zeer laag risico, stadium I-kankers, hadden over het algemeen betere resultaten laten zien... We weten echter dat trastuzumab bij [patiënten] met een ziekte met een hoog risico nuttig is, Een van de dilemma’s is dus: hoe kunnen we de behandeling van deze patiënten de-escaleren?” zei Tripathy tijdens een presentatie op de 41e jaarlijkse Miami Breast Cancer Conference . 

In de presentatie gaf Tripathy inzichten in de behandeling van HER2-positieve borstkanker, inclusief de evoluerende rol van trastuzumab in deze populatie, gegevens voor de combinatie van trastuzumab en pertuzumab (Perjeta), en hoe trastuzumab zich verhoudt tot ado-trastuzumab-emtansine (T -DM1; Kadcyla).

Tripathy is professor en voorzitter van de afdeling Breast Medical Oncology van de afdeling Cancer Medicine van het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas in Houston.

Trastuzumab betreedt de HER2-positieve borstkankerscène:

Historisch gezien, toen HER2-amplificatie een slechte prognostische factor bij borstkanker bleek te zijn, richtte therapeutisch onderzoek zich op de ontwikkeling van middelen die zich richtten op de HER2-ligand, Tripathy.

“Het is echt een teken van oncogene toevoeging in de zin dat therapieën voor HER2-positieve borstkanker, zelfs na resistentie, zich blijven richten op het richten op HER2,” zei Tripathy. “[Het richten op HER2 heeft] het vermogen behouden om reacties te stimuleren.”

Tripathy merkte op dat de huidige behandelingsstrategieën voor patiënten met HER2-positieve borstkanker therapeutische de-escalatie omvatten, vooral voor patiënten met een vroeg stadium of stadium I van de ziekte. Passende en selectieve therapeutische escalatie moet echter ook worden overwogen bij patiënten met een hoog risico op herhaling van de ziekte.

Trastuzumab is een 95% menselijk IgG1-antilichaam dat antilichaamafhankelijke cytotoxiciteit activeert en zich bindt aan het HER2-antigeen. “Als gehumaniseerd antilichaam is [trastuzumab] in staat het immuunsysteem te activeren, maar zelf geen antilichaamreactie te ontwikkelen, omdat het geen vreemd eiwit is”, legt Tripathy uit.

Onderzoek in een vroeg stadium met adjuvant trastuzumab, uitgevoerd bij patiënten met HER2-positieve borstkanker, toonde een verlaagd recidiefpercentage aan bij patiënten die willekeurig werden toegewezen aan de behandeling met trastuzumab. Bevindingen uit een gepoolde analyse door de Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group van adjuvans trastuzumab bij patiënten met HER2-positieve borstkanker in een vroeg stadium weerspiegelden deze vroege onderzoeksresultaten. De 10-jaars recidiefpercentages waren 22,9% met trastuzumab versus 31,9% met controleregimes, en de 10-jaars borstkankersterftecijfers waren respectievelijk 14,7% en 21,1%. 

“De resultaten zijn nu beter…met de toevoeging van andere antilichaamtherapieën,” merkte Tripathy op. 

In het eenarmige, fase 2 APT-onderzoek (NCT00542451) werd trastuzumab plus paclitaxel onderzocht bij patiënten met 1 tot 3 cm/knoop-negatieve HER2-positieve borstkanker.3 Het 5-jaars ziektevrije overlevingspercentage (DFS) was 96,3 % (95% BI, 94,4%-98,3%), en het 7-jaars DFS-percentage was 93,3% (95% BI, 90,4%-96,2%).

“Op basis hiervan is [trastuzumab] nu aangenomen als de zorgstandaard [SOC] voor patiënten met borstkanker in stadium I”, benadrukte Tripathy. 

T-DM1 daagt trastuzumab uit als een aanvaardbare ADC;

Om de behandeling van borstkanker verder te de-escaleren, vergeleek het fase 2-ATEMPT-onderzoek (NCT01853748) de toxiciteiten en geschatte DFS-verschillen tussen trastuzumab plus paclitaxel (n = 114) en T-DM1 (n = 383) bij patiënten met stadium I HER2-positieve borstkanker. kanker.4 Het 3-jaars DFS-percentage in de T-DM1-arm was 97,8% (95% BI, 96,3%-99,3%). Hoewel deze studie niet was opgezet om de werkzaamheid van trastuzumab plus paclitaxel te evalueren, was het 3-jaars DFS-percentage in deze arm 93,4% (95% BI, 88,7%-98,8%).

In de T-DM1-arm waren de percentages symptomatisch congestief hartfalen en asymptomatische dalingen in de linkerventrikel-ejectiefractie laag, respectievelijk 0,8% en 1,3%. In de trastuzumab-arm waren deze waarden respectievelijk 0,9% en 6,1%. Belangrijk is dat de percentages van toxiciteiten op de lange termijn lager waren in de T-DM1-arm dan in de trastuzumab-arm. Niet-hematologische toxiciteiten van graad 3 of hoger kwamen voor bij respectievelijk 10% en 11% van de patiënten in de T-DM1- en trastuzumab-armen, en neurotoxiciteit van graad 2 of hoger trad op bij respectievelijk 11% en 23% van de patiënten.

Tripathy merkte op dat grotere onderzoeken proberen de bevindingen van ATEMPT te valideren en de SOC kunnen veranderen en de therapie voor patiënten met stadium I-ziekte kunnen de-escaleren. 

Trastuzumab werkt samen met Pertuzumab bij risicovolle ziekten:

“Er is aangetoond dat de komst van een ander HER2-antilichaam dat zich richt op het dimerisatiedomein van HER2 niet echt actief is als op zichzelf staand middel, maar actief is in combinatie met trastuzumab,” zei Tripathy over pertuzumab.

Gebaseerd op dit principe evalueerde het fase 2 NeoSphere-onderzoek (NCT00545688) de toevoeging van pertuzumab aan op trastuzumab gebaseerde regimes bij patiënten met HER2-positieve borstkanker. Het percentage pathologische complete respons (pCR) bij patiënten die trastuzumab plus docetaxel en pertuzumab kregen (groep B) was 45,8%, vergeleken met 29,0%, 16,8% en 24,0% met trastuzumab plus docetaxel (groep A), trastuzumab plus pertuzumab (groep C) en pertuzumab plus docetaxel (groep D), respectievelijk.5 Op basis van deze bevindingen kreeg de combinatie van trastuzumab, docetaxel en pertuzumab in 2012 versnelde goedkeuring van de FDA voor gebruik in de neoadjuvante en adjuvante setting bij patiënten met stadium II of borstkanker, evenals voor patiënten met gemetastaseerde ziekte. 

Om deze goedkeuring door de FDA af te ronden, werd in het fase 3-onderzoek APHINITY (NCT01358877) standaard adjuvante chemotherapie plus trastuzumab alleen (n = 2402) of met pertuzumab (n = 2400) vergeleken bij patiënten met HER2-positieve borstkanker in een vroeg stadium.7 Bij een gemiddelde follow-up van 45,4 maanden waren de 4-jaars invasieve DFS (iDFS)-percentages 92,3% en 90,6% in respectievelijk de pertuzumab- en de placebo-arm (HR, 0,81; 95% BI, 0,66-1,00; P = 0,045). Ondersteund door deze bevindingen is chemotherapie plus trastuzumab en pertuzumab de adjuvante SOC geworden voor patiënten met stadium II of hoger HER2-positieve borstkanker, benadrukte Tripathy. 

KATHERINE vergelijkt trastuzumab met T-DM1:

Tripathy legde met name uit dat patiënten met HER2-positieve borstkanker die pCR bereiken na HER2-gerichte neoadjuvante therapie vaak betere DFS-resultaten bereiken vergeleken met degenen die geen pCR bereiken.

“Patiënten met een resterende ziekte na neoadjuvante therapie zijn degenen bij wie we mogelijk een escalatie van de behandeling moeten uitvoeren, en het zou ons in staat kunnen stellen onze behandelingen beter te selecteren,” voegde Tripathy eraan toe.

Het fase 3-KATHERINE-onderzoek (NCT01772472) was bedoeld om T-DM1 versus trastuzumab te onderzoeken bij patiënten met HER2-positieve borstkanker in een vroeg stadium die geen pCR bereikten met eerdere neoadjuvante therapie.8 In KATHERINE was het 3-jaars iDFS-percentage significant langer bij patiënten die T-DM1 kregen versus degenen die trastuzumab kregen, respectievelijk 88,3% versus 77,0% (niet-gestratificeerde HR, 0,50; 95% BI, 0,39-0,64; P < 0,0001). Tripathy merkte op dat T-DM1 nu de SOC is voor patiënten met HER2-positieve ziekte die geen pCR bereiken met neoadjuvante op trastuzumab gebaseerde therapie. 

Uit uitgebreide follow-upgegevens van KATHERINE bleek dat bij een mediane follow-up van 8,4 jaar T-DM1 robuuste iDFS-resultaten bleef opleveren, met een 7-jaars iDFS-percentage van 80,8% versus 67,1% in de trastuzumab-arm (niet-gestratificeerde HR, 0,54; 95% BI, 0,44-0,66; P < 0,0001). Bovendien lieten de bevindingen uit de tweede tussentijdse analyse van de algehele overleving (OS) een 7-jaars OS zien van 89,1% met T-DM1 versus 84,4% met trastuzumab (niet-gestratificeerde HR, 0,66; 95% BI, 0,51-0,87; P = 0,0027) .

Verder onderzoek is gericht op het bestrijden van resterende ziekten:

Lopende fase 3-onderzoeken, zoals compassHER2 RD (NCT04457596) en DESTINY-Breast05 (NCT04622319), evalueren manieren om de resultaten die zijn waargenomen bij KATHERINE te verbeteren, vooral voor patiënten die nog steeds een recidief van de ziekte zullen ervaren en aan hun ziekte zullen overlijden na toediening van T- DM1, Tripathie uitgelegd.

“Deze onderzoeken zullen ons hopelijk in de goede richting wijzen om de resultaten van deze risicogroep beter te verbeteren,” zei Tripathy.

Hij contextualiseerde ook de bevindingen uit de fase 3 ExteNET-studie (NCT00878709), waarin neratinib (Nerlynx) versus placebo werd geëvalueerd bij 2840 patiënten met HER2-positieve borstkanker die eerder adjuvante trastuzumab en chemotherapie hadden ondergaan.9 Bij een mediane follow-up van 8 jaar waren de iDFS-percentages 90,8% (95% BI, 88,1%-93,0%) met neratinib versus 85,7% (95% BI, 82,6%-88,3%) met placebo (HR, 0,58; 95% BI, 0,41-0,82; 2 -zijdige P = .002). Tripathy benadrukte dat patiënten met een hormoonreceptor (HR)-positieve ziekte in dit onderzoek het meeste baat hadden bij de behandeling met neratinib.

“[Neratinib] is een behandeling die kan worden gebruikt bij ziekten met een hoger risico, en we gebruiken het [voor patiënten met] HR-positieve [ziekte],” merkte Tripathy op. 

Hij legde uit dat patiënten met klier-negatieve, HER2-positieve borstkanker of tumoren die kleiner zijn dan 2 cm een ​​gede-escaleerde therapie kunnen krijgen, en patiënten met klier-positieve ziekte of tumoren die groter zijn dan 2 cm neoadjuvante therapie moeten krijgen. In deze laatste patiëntenpopulatie kan de pCR-status na neoadjuvante therapie daaropvolgende behandelbeslissingen sturen, zoals T-DM1 bij patiënten zonder pCR en neratinib voor patiënten met HR-positieve ziekte.

In de toekomst kan de HER2DX-genprofileringsscore dienen als een nauwkeurigere manier om de reacties van patiënten op therapie te voorspellen, en PET-scans kunnen patiënten identificeren bij wie de ziekte verdwijnt met gede-escaleerde therapie op basis van pCR, benadrukte Tripathy. Ondertussen kan neoadjuvante therapie in de chirurgische setting het percentage borstbehoud verbeteren, merkte hij op.

“Dit vertelt ons dat we operaties kunnen de-escaleren met het gebruik van deze therapieën”, concludeerde Tripathy.

Dit Artikel is vertaalt uit het Engels.