Dubbele immunotherapie plus chemotherapie biedt voordelen voor specifieke subgroep patiënten met longkanker.
Onderzoek toont aan dat patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker en STK11- en/of KEAP1-mutaties betere resultaten hadden met combinatiebehandeling
Onderzoekers van het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas hebben aangetoond dat patiënten met gemetastaseerde niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met specifieke mutaties in de tumorsuppressorgenen STK11 en/of KEAP1, waarschijnlijk meer baat hebben bij het toevoegen van de immunotherapie tremelimumab aan een combinatie van durvalumab plus chemotherapie om de behandelingsresistentie te overwinnen die doorgaans bij deze patiëntenpopulatie wordt gezien.
De onderzoeksresultaten, die vandaag in Nature zijn gepubliceerd , identificeren KEAP1 en STK11 als potentiële biomarkers voor het stratificeren van patiënten die waarschijnlijk het meest baat hebben bij de toevoeging van CTLA-4 immuuncheckpointremmers, waaronder tremelimumab.
Bij deze patiënten resulteerde het toevoegen van tremelimumab aan durvalumab en chemotherapie in hogere algehele responspercentages (42,9%) ten opzichte van patiënten die durvalumab plus chemotherapie (30,2%) of chemotherapie alleen (28%) kregen. Deze bevindingen werden verder onderbouwd in preklinische modellen, wat het gebruik van dubbele checkpointremmers voor patiënten met deze mutaties ondersteunt.
Ferdinandos Skoulidis, MD, Ph.D.
"STK11- en KEAP1-afwijkingen komen vaak voor bij patiënten met NSCLC en worden in verband gebracht met slechte klinische resultaten met de huidige standaardbehandelingen in de eerste lijn", aldus co-hoofdauteur Ferdinandos Skoulidis, MD, Ph.D. , universitair hoofddocent Thoracale/hoofd- en hals-medische oncologie . "Hoewel eerder onderzoek mogelijke voordelen suggereerde van het toevoegen van CTLA-4-remmers aan PD-1- of PD-L1-remmers, hebben we geen betrouwbare biomarkers om te voorspellen welke patiënten de beste resultaten zouden zien. Deze studie levert tot nu toe het sterkste bewijs dat patiënten met STK11- en/of KEAP1-gemuteerde NSCLC selectief kunnen profiteren van dubbele immuuncheckpointremming."
Dit onderzoeksonderzoek – mogelijk gemaakt door samenwerking tussen 22 academische centra in Noord-Amerika en Europa, alsmede biotechnologie- en farmaceutische bedrijven – combineert analyses van klinische cohorten, patiëntmonsters, laboratoriummodellen en gegevens uit de klinische fase III POSEIDON-studie.
Initiële observaties in een klinische cohort van 871 patiënten met NSCLC toonden aan dat patiënten met STK11 en/of KEAP1-afwijkingen slechtere resultaten hadden met chemotherapie plus de PD-1-remmer pembrolizumab. Onderzoekers bestudeerden vervolgens de immuun- en genetische kenmerken van 8.592 niet-plaveiselcel-NSCLC-tumoren. Ze ontdekten dat mutaties in de STK11- en KEAP1-genen verband hielden met een minder gunstige tumoromgeving, vaak aangeduid als een "koude" micro-omgeving. Dit type omgeving had veel suppressieve myeloïde cellen en minder CD8+ cytotoxische T-cellen, die belangrijk zijn voor de bestrijding van tumoren. Ze merkten echter op dat CD4+ immuuncellen minder werden beïnvloed en aanwezig bleven in tumoren met STK11- en/of KEAP1-mutaties.
Op basis van deze observaties stelden de onderzoekers de hypothese op dat dubbele checkpointremmers, gericht op CTLA-4 naast PD-1 of PD-L1, de uitkomsten kunnen verbeteren. In een analyse van 1.013 patiënten uit de POSEIDON-studie bevestigden de onderzoekers dat tremelimumab plus durvalumab en chemotherapie de responspercentages, progressievrije overleving en algehele overleving verbeterden.
Om deze bevindingen verder uit te breiden, evalueerden experts vervolgens de effecten van enkele en dubbele immuuncheckpointremming op de tumormicro-omgeving in meerdere preklinische modellen van STK11 en/of KEAP1-gemuteerde NSCLC. Vergeleken met PD-1-remming alleen, verbeterde dubbele checkpointblokkade de tumormicro-omgeving sterk door de aanwezigheid van specifieke immuuncellen te vergroten die de antitumorrespons versterken, wat een mogelijk mechanisme biedt dat de waargenomen voordelen kan verklaren.
John Heymach, arts, doctor in de geneeskunde.
"Deze bevindingen ondersteunen dat NSCLC-patiënten met STK11- of KEAP1-mutaties relatief resistent zijn tegen standaardcombinaties van PD-(L)1-remmers en chemotherapie, maar aanzienlijk kunnen profiteren wanneer een CTLA-4-remmer wordt toegevoegd aan hun behandelingsregime," aldus co-hoofdauteur John Heymach, MD, Ph.D. , voorzitter van Thoracic/Head and Neck Medical Oncology . "We zijn optimistisch dat deze resultaten clinici ertoe zullen aanzetten om deze nieuwe therapeutische benadering te overwegen als een voorkeursbehandelingsoptie."
Beperkingen van deze studie omvatten het feit dat sommige resultaten werden geanalyseerd nadat de studie was afgerond, evenals het beperkte aantal patiënten met STK11- en/of KEAP1-afwijkingen. In de lopende fase IIIB TRITON-studie zullen onderzoekers prospectief duale checkpointblokkade met durvalumab en tremelimumab vergelijken met pembrolizumab in combinatie met chemotherapie bij patiënten met gevorderde niet-plaveiselcel-NSCLC met STK11-, KEAP1- of KRAS-afwijkingen.
Dit onderzoek werd ondersteund door de National Institutes of Health/National Cancer Institute (P50 CA070907, 1R01 CA262469-01, 1R01 CA279452-01A1, R01 CA205150, CA016672, 1S10OD024977-01, P30 CA016672, P30 CA016058, P30 CA008748), het Cancer Prevention and Research Institute of Texas (RP160652), MD Anderson's Lung Cancer Moon Shot®, Stand Up to Cancer, The Mark Foundation for Cancer Research, The Gordon A. Cain Foundation, Gunnigar Fund, Andrea Mugnaini Lung Cancer Research Fund, Ford Petrin Fund, Rexanna's Foundation for Fighting Lung Cancer en de David Bruton, Jr. Chair endowment.
