Auteur: Heidi Ledford - nature.com

CAR-T-therapie, waarbij gebruik wordt gemaakt van de eigen immuuncellen van het kind, levert verbluffende succesverhalen op in de strijd tegen dodelijke hersentumoren bij kinderen.

Een hersentumor genaamd glioblastoom (oranje; kunstmatig gekleurd). Onderzoekers testen nu gemanipuleerde immuuncellen tegen deze dodelijke tumoren en andere genaamd diffuse midline gliomen. 

Credit: Andre Labbe, ISM/Science Photo Library.

Elke twee weken komt er een vijfjarig kind langs in het Seattle Children's Hospital in Washington voor een nieuwe dosis genetisch gemanipuleerde immuuncellen, die rechtstreeks in de vloeistof rond zijn hersenen worden toegediend.

Het kind brengt deze bezoeken al meer dan drie jaar, nadat ze de diagnose kregen van een verwoestende vorm van hersen- en ruggenmergkanker, diffuus middenlijnglioom, waarvoor geen genezing bekend is. Maar de behandeling, CAR-T-celtherapie genaamd, lijkt hun tumor te hebben doen krimpen en onder controle te hebben gehouden. Met 70 behandelingen en nog steeds bezig, heeft deze vijfjarige mogelijk meer doses CAR-T-celtherapie gekregen dan wie dan ook op de planeet.

Zijn oncoloog, Nicholas Vitanza, fleurt op wanneer hij over de resultaten praat. Toch is Vitanza zich er terdege van bewust dat de reactie van het kind ongewoon is. Hoewel verschillende kinderen in Vitanza's klinische proef mogelijk ook baat hadden bij het CAR-T-celregime, waren de meeste reacties niet zo dramatisch of langdurig als die van de vijfjarige. De vraag die Vitanza en anderen in zijn vakgebied nu 's nachts wakker houdt, is: hoe kunnen ze dat succes minder een uitschieter maken?

Tijdens het International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology in Philadelphia, Pennsylvania , dat eerder deze maand eindigde, presenteerden Vitanza en andere onderzoekers veelbelovende resultaten van klinische onderzoeken. Hieruit bleek dat CAR T-cellen effectieve behandelingen zouden kunnen zijn voor dodelijke kankers van het centrale zenuwstelsel bij kinderen.

De proeven waren bedoeld om de veiligheid van de therapie te testen in plaats van de effectiviteit ervan, en grotere proeven zijn nodig om zeker te weten of de behandelingen gunstig zijn. In de tussentijd zijn onderzoekers gretig om manieren te vinden om hun aanpak aan te passen om het bereik ervan te maximaliseren. "We zien een glimp van een signaal" dat de aanpak zou kunnen werken, zegt Jasia Mahdi, een kinderneuroloog in het Texas Children's Hospital in Houston. "Onze taak is nu om erachter te komen hoe we dat kunnen uitbreiden."

Tumor-vindende T-cellen:

CAR-T-celtherapieën bestaan ​​uit immuuncellen, T-cellen genaamd, die uit de ontvanger zijn verwijderd en zijn gemanipuleerd om moleculen te produceren die chimere antigeenreceptoren (CAR) worden genoemd op hun oppervlak. Deze T-cellen worden opnieuw toegediend in het lichaam, waar hun nieuwe receptoren hen in staat stellen kankercellen te herkennen en te vernietigen.

Ondanks aanhoudende zorgen over de veiligheid , heeft de aanpak succes getoond bij de behandeling van verschillende bloedkankers en in sommige gevallen heeft het remissies opgeleverd die meer dan een decennium aanhielden . Maar het gebruik van CAR-T-celbehandelingen om solide tumoren te behandelen, zoals die van de hersenen en de longen, is een grotere uitdaging. Solide tumoren kunnen verschillende cellen bevatten met verschillende mutaties en verschillende gevoeligheden voor de therapie. Solide tumoren kunnen ook moeilijker doordringen voor de T-cellen.

Toch hebben studies bij muizen gesuggereerd dat CAR T-cellen mogelijk werken tegen diffuse midline gliomen. Nieuwe therapieën voor de kanker zijn hard nodig: de standaardbehandeling is bestraling, soms gecombineerd met chemotherapie, maar de kanker is dodelijk en de mediane overleving is ongeveer 13 maanden na de diagnose, zegt Vitanza.

Succes: een diploma:

Nu zijn de eerste klinische proeven met CAR-T-therapie tegen diffuse midline gliomen bij kinderen afgerond en de resultaten zijn veelbelovend. Tijdens de bijeenkomst in Philadelphia presenteerde Vitanza gegevens van een proef waarbij 21 kinderen met diffuse midline gliomen werden behandeld met CAR T-cellen die zich richten op een proteïne genaamd B7-H3, dat voornamelijk op kankercellen wordt aangetroffen. Slechts één van die deelnemers ervoer een ernstige reactie op de behandeling zelf en sommigen hebben langer geleefd dan verwacht, zegt Vitanza.

Mahdi presenteerde gegevens van een klinische proef met een T-celtherapie die zich richt op een molecuul genaamd GD2. In die proef, uitgevoerd aan de Stanford University in Californië, kregen negen mensen met diffuus middenlijnglioom een ​​behandeling, en bij vier van hen krompen de tumoren met meer dan de helft.

Die proef had ook een uitschieter: een jongeman wiens kanker volledig verdween en die al meer dan 30 maanden kankervrij is sinds zijn eerste behandeling. In die tijd heeft hij zijn middelbareschooldiploma gehaald en floreert hij nu op de universiteit. "Al die normale dingen betekenen zoveel meer in deze context", zegt Mahdi. "Anders zou deze realiteit niet de zijne zijn geweest."

Een menu met keuzes:

De onderzoekers zijn gretig om manieren te vinden om deze dramatische reacties uit te breiden naar meer van hun studiedeelnemers. Vitanza's team is een andere proef gestart die CAR T-cellen zal testen die zich richten op vier verschillende moleculen die voornamelijk worden aangetroffen op hersen- en ruggenmergtumoren, in de hoop dat T-cellen die meerdere doelen herkennen effectiever zullen zijn.

Een ander team aan de University of California, San Francisco, test CAR T-cellen die de kankerzoekende receptor alleen tot expressie brengen als de cellen zich in het centrale zenuwstelsel bevinden. De hoop is dat de T-cellen alleen actief zullen zijn waar ze nodig zijn, waardoor ze minder snel disfunctioneel worden door "uitputting", een fenomeen waarvan bekend is dat het de effectiviteit van T-celtherapieën beperkt , zegt Hideho Okada, die immunotherapieën bestudeert en een hoofdonderzoeker is van het project. Het team behandelde hun eerste deelnemer aan de klinische proef — een volwassene met een agressieve hersentumor genaamd glioblastoom — in juni en is van plan om een ​​soortgelijke studie bij kinderen te starten.

Zulke aanpassingen aan CAR-T-celtherapieën zijn nog maar het begin, zegt Vitanza. Onderzoekers zijn op zoek naar meer manieren om CAR-T-celtherapieën te verbeteren , en over tientallen jaren kunnen artsen misschien kiezen uit een verscheidenheid aan opties die kunnen worden afgestemd op individuele patiënten. "Het is zo ongelooflijk dat we dit punt hebben bereikt", zegt hij. "Maar over 20 jaar zullen de CAR T-cellen die we voor patiënten gebruiken er heel anders uitzien."

Dit Artikel is vertaalt uit het Engels.