Auteur: Eva Amsen - theguardian.com/science

Jacques Neefjes in zijn laboratorium aan de Universiteit Leiden. 

Foto: Studio Oostrum.

De Nederlandse immunoloog Jacques Neefjes denkt dat het medicijn aclarubicine, dat al 20 jaar niet verkrijgbaar is in Europa, 100.000 mensen met een zeldzame bloedkanker had kunnen helpen

Fof het afgelopen decennium is de Nederlandse immunoloog Jacques (Sjaak) Neefjes op een missie geweest om een ​​kankermedicijn terug te brengen dat sinds 2004 niet meer in Europa verkrijgbaar is. "Ik ben nog steeds verbijsterd dat een middel dat duizenden mensen had kunnen helpen, van de markt is gehaald", zegt Neefjes. Waarom het is verwijderd, lijkt een raadsel, maar voor zover hij kan nagaan, was het gewoon een gebrek aan vraag.

Zijn laatste onderzoek toont aan dat dit medicijn, aclarubicine, de overleving van mensen met acute myeloïde leukemie (AML) veel beter kan verbeteren dan andere vormen van chemotherapie. Als het de afgelopen 20 jaar in Europa beschikbaar was geweest, schat Neefjes dat het 100.000 mensen had kunnen helpen.

Maar hoewel de wiskunde eenvoudig klinkt, is het pad van Neefjes' onderzoek verre van soepel verlopen. In zijn pogingen om aclarubicine nieuw leven in te blazen, heeft hij kleine hoeveelheden uit China gesmokkeld, oude monsters gevonden in een Finse vriezer en een deel van zijn werk gefinancierd met een erfenis van een Nederlands parlementslid dat 10 jaar geleden werd vermoord.

“Het is een zware strijd geweest,” zegt Neefjes. En het is nog lang niet voorbij. Vervolgens moet hij genoeg van het medicijn produceren om klinische proeven te kunnen doen voor AML-patiënten in Europa.

De Tekst gaat verder onder de Foto: 

Een 3D-illustratie van acute myeloïde leukemie (AML)-cellen. Neefjes gelooft dat het medicijn dat hij hoopt terug te brengen de overleving van mensen met deze kanker zal verbeteren. 

Foto: Nemes Laszlo/Alamy

AML is een bloedkanker waarbij het beenmerg snel abnormale cellen produceert in plaats van gezonde bloedcellen. Chemotherapie is een veelvoorkomende behandeling, maar de bijwerkingen van sommige van deze medicijnen zijn behoorlijk heftig. Met name een groep chemotherapiemedicijnen genaamd anthracyclines kan hartschade veroorzaken. Dit omvat medicijnen zoals doxorubicine en daunorubicine die in het Verenigd Koninkrijk en Europa worden gebruikt. "Normaal gesproken worden deze medicijnen slechts vier of vijf keer gegeven om hartproblemen te voorkomen", zegt Neefjes. Dat is misschien niet genoeg om de kanker in remissie te brengen, dus onderzoekers zijn op zoek naar alternatieven.

In 2013 ontdekte Neefjes' PhD-student Baoxu Pang dat doxorubicine op twee verschillende manieren werkt: het beschadigt DNA en het verandert de manier waarop genen worden aan- en uitgezet. De genswitch was voornamelijk verantwoordelijk voor het doden van kankercellen, terwijl de cardiotoxische bijwerkingen werden gelinkt aan DNA-schade.

Aclarubicine is ook een anthracycline en wordt in China en Japan gebruikt als kankerbehandeling. Op een reis naar China haalde Pang een kleine hoeveelheid aclarubicine en nam het mee terug naar Nederland in zijn koffer. “In China kun je het gewoon bij de apotheek halen met een recept”, zegt Neefjes.

In China kun je het gewoon bij de apotheek krijgen met een recept

Jacques Neefjes.

Uit dit kleine monster ontdekte Pang dat aclarubicine helemaal geen DNA-schade veroorzaakte. Dat betekende dat het niet dezelfde cardiotoxische effecten zou hebben als andere anthracyclines. Dit alleen al zou een goede reden zijn om aclarubicine terug te brengen naar Europa, maar ze hadden meer bewijs nodig – en meer aclarubicine.

Neefjes vond een onderzoeker in Finland die ooit aclarubicine op commerciële schaal had geproduceerd, enkele decennia geleden. “Ze had nog steeds de bacteriën die nodig waren om het te produceren in haar vriezer,” zegt hij.

De Tekst gaat verder onder de Foto: 

Neefjes' schoonmoeder, de voormalige Nederlandse minister van Volksgezondheid Els Borst, die in 2014 werd vermoord. 

Foto: Marcel Antonisse/AFP/Getty Images.

Er was echter geen financiering om de productie op te schalen. "Er zit geen patent op deze verbinding, dus de industrie is er niet in geïnteresseerd", zegt Neefjes. Omdat het patent op aclarubicine is verlopen, is er geen enkele reden voor farmaceutische bedrijven om erin te investeren, aangezien alle concurrenten ook vrij zijn om het medicijn te produceren. Dat laat kleine subsidies, liefdadigheid en onafhankelijke financiering over - en voor Neefjes kwam een ​​deel van zijn initiële financiering uit een tragische en onverwachte bron.

Neefjes' schoonmoeder was de voormalige Nederlandse minister van Volksgezondheid Els Borst. In 2014 werd ze  in haar huis vermoord v anwege haar standpunt over euthanasie. Borst was een drijvende kracht achter de Nederlandse wetgeving die euthanasie onder bepaalde voorwaarden toestaat. Ze was ook een sterke pleitbezorger voor patiënten gedurende haar hele carrière. Voor Neefjes en zijn vrouw Andra was het een passend eerbetoon om haar erfenis te gebruiken om onderzoek te ondersteunen naar het nieuw leven inblazen van een vergeten kankermedicijn.

Met de Borst-erfenis en de bacteriën uit Finland kon Neefjes meer aclarubicine produceren in India voor zijn onderzoek in Nederland. Een andere impuls voor het project kwam in 2020, toen Neefjes de prestigieuze Nederlandse Spinozaprijs won voor zijn onderzoek, met een bedrag van € 2,5 miljoen.

Ondertussen ging Neefjes ook een samenwerking aan met clinicus Junmin Li in Shanghai, die routinematig aclarubicine gebruikte om AML te behandelen. Li's patiëntendossiers lieten zien dat aclarubicine de vijfjaarsoverlevingskans van AML-patiënten met 23% verbeterde vergeleken met andere chemotherapiemedicijnen. "Zelfs de Chinese groep was verrast om de resultaten te zien," zegt Neefjes. Li had de cijfers van zijn eigen patiëntgegevens nog niet geanalyseerd.

Toch zijn deze veelbelovende gegevens niet genoeg om aclarubicine terug naar Europa te krijgen. De volgende stap is klinische proeven, en dat zou compleet nieuwe obstakels kunnen opleveren, zowel voor Neefjes als voor andere aclarubicineonderzoekers.

Als je een medicijn hebt dat minder en minder ernstige bijwerkingen heeft, denk ik dat mensen in de rij zullen staan ​​voor klinische proeven

Veronica van Nederveen, voorzitter van Patiëntenstem.nu.

Jay Sarthy is assistent-professor aan de University of Washington en kinderoncoloog in het kinderziekenhuis van Seattle in de Verenigde Staten. Hij hoopt aclarubicine te gebruiken om kinderkanker te behandelen. "Ik heb keer op keer gezien dat kinderen ernstige toxiciteit ondervinden van chemotherapie," zegt Sarthy. "Dus een veiliger medicijn als dit moet worden onderzocht."

In zijn onderzoek tot nu toe heeft Sarthy ontdekt dat aclarubicine, dat nooit beschikbaar is geweest in de Verenigde Staten, zou kunnen werken als behandeling voor pediatrische leukemieën en lymfomen. "We zijn meteen begonnen met de voorbereidingen voor een klinische proef." Maar het ontbreken van een patent betekent dat farmaceutische bedrijven niet geïnteresseerd zijn in het financieren van aclarubicineproeven. "Steun van liefdadigheidsinstellingen is cruciaal geweest," zegt Sarthy.

Een andere uitdaging is het vinden van voldoende mensen die willen deelnemen aan klinische onderzoeken, vooral voor AML.

"Het is momenteel een erg drukke omgeving", zegt Steven Knapper, klinisch hematoloog aan de Universiteit van Cardiff en het Universitair Ziekenhuis van Wales.

AML is relatief zeldzaam, dus alle nieuwe medicijnen die in ontwikkeling zijn, zullen strijden om dezelfde groep patiënten voor klinische proeven. "Er is een tendens om over te stappen op nieuwere behandelingen", zegt Knapper. Dat wil zeggen, medicijnen die de afgelopen jaren zijn ontwikkeld en die zich richten op de hoofdoorzaak van AML, in plaats van relatief gevestigde chemotherapiemedicijnen zoals aclarubicine. Er zou vraag moeten zijn naar aclarubicine om een ​​proef haalbaar te maken.

Die vraag lijkt eraan te komen. “Minder bijwerkingen is zo belangrijk”, zegt Veronica van Nederveen, voorzitter van Patiëntenstem.nu.

Van Nederveen, die zelf chemotherapie heeft gehad om borstkanker te behandelen, merkt op dat het cardiotoxische effect van medicijnen zoals doxorubicine er zelfs toe kan leiden dat sommige mensen een harttransplantatie nodig hebben. "Als je een chemotherapiemedicijn hebt dat minder en minder ernstige bijwerkingen heeft, denk ik dat mensen in de rij zullen staan ​​voor klinische proeven."

Dit Artikel is vertaalt uit het Engels.