Wat als tumorcellen die worden bestreden met doelgerichte therapie daar na verloop van tijd resistent voor worden? En de kanker weer gaat groeien? Onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek proberen resistentie vroeger op te sporen, zodat de behandeling nog beter op maat van de patiënt gemaakt kan worden.

Onderzoek: TATIN-studie:

Onderzoeksvragen: Is het mogelijk om therapieresistentie bij patiënten met uitgezaaide EFGR-positieve longkanker eerder vast te stellen met bloedonderzoek? En heeft het zin om de resistente tumorcellen dan ook al eerder te behandelen?

Initiatiefnemer: Dr. Joop de Langen, longarts.

In nauwe samenwerking met: dr. Kim Monkhorst, klinisch patholoog.

Osimertinib is een bijzonder longkankermedicijn. De tabletten werken heel specifiek tegen kankercellen met een zogenaamde EGFR-mutatie. Zo’n 8 procent van de longkankerpatiënten heeft deze mutatie, groten deels jonge patiënten die niet of nauwelijks hebben gerookt. ‘Patiënten met uitgezaaide EGFR-positieve longkanker zijn heel gevoelig voor osimertinib’, zegt longarts dr. Joop de Langen. ‘Ik zie het regelmatig in mijn praktijk: zodra we de doelgerichte therapie met osimertinib starten, slinken de tumoren enorm en knappen patiënten in een paar weken op.’ Geweldig, maar er is helaas een maar. De Langen: ‘Na gemiddeld 19 maanden gaan de tumoren weer groeien. Soms al na een paar maanden, soms pas najaren - maar uiteindelijk komt de kanker altijd terug. De kankercellen hebben dan een ontsnappingsroute gevonden, meestal via nieuwe DNA-mutaties. De kanker is resistent geworden.’ Tot overmaat van ramp gaat het daarna vaak heel snel. ‘De tumoren groeien in rap tempo en patiënten gaan hard achteruit. Zó hard dat ongeveer 30 procent van de patiënten niet meer toekomt aan een volgende behandeling, omdat hun conditie daar al te slecht voor is. Dan belanden we in een achterhoedegevecht, waarin het meestal niet meer lukt om de weg naar boven te vinden.’

Tumor onder controle krijgen:

Deze moeilijkheid bracht longarts De Langen op een idee. ‘Wat nu als we al vóórdat de tumoren zo hard gaan groeien kunnen vaststellen dat osimertinib niet meer werkt? Dan zouden we al eerder, als de patiënt nog fit genoeg is, een volgende behandeling kunnen starten’, zegt hij. Want die behandelingen zijn er zeker. ‘De tumor kan uit zo’n acht verschillende ontsnappingsroutes kiezen, en voor de meeste van die routes bestaan goede doelgerichte medicijnen, veelal in tabletvorm. Je bereikt er geen genezing mee, maar je kunt de tumor wel weer onder controle krijgen, met behoud van kwaliteit van leven voor de patiënt. Het zou daarom geweldig zijn als álle patiënten die resistent worden voor osimertinib hiervan kunnen profiteren.’

Analyseren van tumor-DNA:

De Langen zag mogelijkheden in bloedonderzoek voor het sneller opsporen van resistentie. Hiervoor zocht hij contact met longpatholoog dr. Kim Monkhorst (coördinator Moleculaire Diagnostiek), met wie hij ook in de patiëntenzorg en voor ander wetenschappelijk onderzoek nauw samenwerkt. ‘Voor dit onderzoek wordt bij de patiënt een buisje bloed afgenomen. We verwijderen de bloedcellen uit de vloeistof waarin ze rondzwemmen, het plasma’, licht Monkhorst toe. ‘Uit het plasma halen we het vrije DNA dat daar in heel kleine hoeveelheden rondzwerft, ook bij gezonde mensen. Bij longkankerpatiënten is een klein deel van dat vrije DNA afkomstig van de tumorcellen - soms zo weinig dat we het niet eens kunnen vinden. Je vindt tumor-DNA vooral in het bloed als tumorcellen, bijvoorbeeld door therapie, doodgaan.’

Hoe onderscheid je dat tumor-DNA dan van het ‘gewone’ DNA? Monkhorst: ‘Je kunt het herkennen aan de oorspronkelijke EGFR-mutatie. We kijken vervolgens in het gevonden tumor-DNA of er nieuwe mutaties bij zijn gekomen die toegang geven tot een van de ontsnappingsroutes, oftewel: of er resistentie is ontstaan.’ Die andere mutaties kunnen zowel in het EGFR-gen zitten als ergens anders in het DNA.

Resistentie vinden:

Om te ontdekken of het inderdaad mogelijk is om resistentie eerder vast te stellen met bloedonderzoek, startte het Antoni van Leeuwenhoek de TATIN-studie. De Langen: ‘We maken standaard elke twee tot drie maanden een CT-scan van patiënten die osimertinib gebruiken, om te kijken of de tumoren stabiel blijven. In de TATIN-studie nemen we op dat moment ook een buisje bloed af voor DNA-analyse. De patiënt moet sowieso al bloed laten afnemen voor reguliere controles tijdens de behandeling, dus het vormt nauwelijks een extra belasting. De afdeling Moleculaire Diagnostiek gaat vervolgens, in samenwerking met het Algemeen Klinisch Laboratorium, op zoek naar aanwijzingen voor resistentie.’ De TATIN-studie heeft inmiddels alle 80 benodigde patiënten geïncludeerd. Zij zijn afkomstig uit allerlei verschillende ziekenhuizen, die de buisjes bloed naar het Antoni van Leeuwenhoek sturen voor het geavanceerde DNA-onderzoek. ‘Het is nu wachten op de definitieve studie-uitkomsten, zegt De Langen. ‘Een aanzienlijk deel van de patiënten heeft nog goede tumorcontrole met osimertinib en de onderzoeksvraag kunnen we pas beantwoorden als we weten of bij iedereen resistentie eerder kon worden opgespoord door bloedonderzoek dan door het zien van tumorgroei op de CT-scan.’ 

De EGFR-mutatie bij longkanker:

Hoewel longkanker meestal het gevolg is van roken, zijn er ook mensen die de ziekte niet door roken hebben gekregen. Bij deze groep patiënten, vaak nog jong, gaat het relatief vaak om niet-kleincellige longkanker met een speciale mutatieverandering) in het DNA: een EGFR-mutatie (Epidermale GroeiFactor Receptor). In totaal heeft 8 procent van de longkankerpatiënten zo’n EGFR-mutatie. Door deze mutatie verandert de EGFR-antenne op de cel en ontvangen de kankercellen continu groeisignalen: ze blijven groeien en delen. Met doelgerichte therapie met tyrokinaseremmers (TKI’s) kan dit groeisignaal een halt worden toegeroepen. Het medicijn osimertinib geeft verbluffende goede resultaten bij EGFR-positieve uitgezaaide longkanker, soms jarenlang. Het probleem is dat na verloop van tijd resistentie optreedt. De kanker begint dan weer te groeien, vaak als gevolg van nieuwe DNA-mutaties.

Meteen behandelen of niet?

Bij het opzetten van de studie bespraken de onderzoekers of deelnemers meteen al een volgende behandeling zouden moeten krijgen als het bloedonderzoek aanwijzingen zou geven voor resistentie, terwijl er op de scan nog niets te zien was. De Langen benoemt de voor en tegens: ‘Aan de ene kant kun je patiënten mogelijk voordeel bieden met een volgende behandeling. En ook voor ons onderzoekers is het interessant: zie je een paar weken na het starten inderdaad geen tumor-DNA meer in het bloed? Want dat zou betekenen dat de tumorgroei gestopt is. Aan de andere kant weten we op dit moment nog niet hoe betrouwbaar de bloeduitslagen zijn. Misschien zou de tumor wel helemaal niet zijn gaan groeien! En het is ook lastig om twee onderzoeksvragen in één studie te beantwoorden. Daarom hebben we er nu voor gekozen om slechts bij één oorzaak van resistentie meteen een volgende therapie in te zetten. Bij deze patiënten kunnen we dan onderzoeken of onze aanpak werkt zoals gehoopt. Voor de andere ontsnappingsroutes houden we het bij de oorspronkelijke vraag: hoeveel vroeger kunnen we resistentie vinden? Deze patiënten blijven we dus alleen goed volgen tijdens de osimertinib-behandeling, zoals we buiten studieverband ook zouden doen.’

Resultaten:

Kunnen de onderzoekers al iets vertellen over de uitkomsten van het onderzoek? De Langen: ‘De resultaten zijn nog niet gepubliceerd, we verwachten dat die over ongeveer een jaar beschikbaar zullen komen. Dus we kunnen nog niet alles delen. Maar we zien al wel dat de bloedtest regelmatig gevoeliger is dan de CT-scan. Er zijn echter ook situaties waarbij je juist alleen iets ziet op de CT-scan. Dat is ook logisch, want wat je meet in het bloed is een gemiddelde van alle tumorcellen in het lichaam. Als slechts één kleine tumor resistent wordt en de rest niet, dan vind je dat niet terug in een bloedtest. Maar als er massale resistentie optreedt, dan zal de bloedtest dat zeker eerder opmerken dan de scan.’

Op weg naar toepassing:

Voordat het bloedonderzoek naar resistentie zijn intree zal doen in de reguliere zorg, moeten nog wat hobbels genomen worden. ‘We zullen eerst moeten aantonen dat de patiënt echt baat heeft bij dit bloedonderzoek, dat wil zeggen: dat hierdoor meer patiënten in aanmerking komen voor een volgende behandeling die levensverlengend werkt en de kwaliteit van leven verhoogt’, zegt De Langen. ‘Dat is ook nodig om vergoeding te krijgen voor de bloedtesten. Overigens lopen we in ons ziekenhuis al voorop met de inzet van andere doelgerichte therapieën nadat osimertinib is uitgewerkt.’ Monkhorst geeft aan dat er ook op technisch vlak nog uitdagingen zijn. ‘We gebruiken een nieuwe techniek die we nog goed moeten installeren en valideren: doet de techniek wat die moet doen? En er zijn ook nog andere onderzoeksvragen die open staan, bijvoorbeeld naar de waarde van het combineren van bloeduitslagen met DNA-analyses van biopten. Tot slot is het een grote uitdaging om de kosten van het testen zo laag mogelijk te houden.’

Behandeling op maat:

Uiteindelijk willen de onderzoekers, mede via de bloedtesten op resistentie, toe naar een steeds meer op het individu toegespitste behandeling. ‘We gaan steeds meer van one-size-fits-all naar de beste behandeling voor die ene, individuele patiënt, met een perfecte match tussen de tumorkenmerken en de behandeling’, zegt De Langen. ‘Ons onderzoek past heel goed binnen die ontwikkeling.’ Monkhorst: ‘De ideeën achter de TATIN-studie zijn ook goed te vertalen naar resistentie tegen doelgerichte therapieën bij andere kankersoorten. Op dit moment zijn daar vaak minder doelgerichte behandelingen voor beschikbaar dan voor longkanker, maar dat zal in de toekomst ongetwijfeld veranderen.’

Lees hier meer over behandeling op maat in de Antoni.