Chemokuur in tabletten.
Waarschijnlijk hoeft chemotherapie bij sommige soorten kanker over een aantal jaren niet meer per infuus te worden toegediend. Het Nederlands Kanker Instituut heeft antikankermedicijnen ontwikkeld die de patiënt in tabletvorm kan innemen. Groot voordeel is dat dit minder bijwerkingen geeft. De ontwikkeling is mede mogelijk gemaakt door financiering van ZonMw.
We zien bij patiënten dat de tumor duidelijk kleiner wordt.
- Jan Schellens
Docetaxel en paclitaxel zijn veelgebruikte medicijnen tegen onder meer borstkanker, prostaatkanker, eierstokkanker en longkanker. Patiënten die deze middelen gebruiken, hebben veel last van de bijwerkingen: hun haar valt uit, en de aanmaak van bloedcellen wordt geremd met vermoeidheid, hartkloppingen, koorts en infectie als mogelijke gevolgen. Verder zijn hoge doseringen aanvullende medicatie nodig om overgevoeligheidsreacties te onderdrukken. Zo'n chemokuur duurt vier tot vijf maanden. De patiënt moet elke drie weken een dag naar het ziekenhuis voor de toediening per infuus.
Thuis innemen
Docetaxel en paclitaxel worden per infuus en niet als tablet toegediend omdat ze niet door de darmwand heen komen. Onderzoekers in het Nederlands Kanker Instituut (NKI) in Amsterdam hebben daar iets op gevonden en de kans is groot dat patiënten binnenkort docetaxel en paclitaxel als tablet of capsule kunnen innemen.
Dat biedt veel voordelen, vertelt professor Jan Schellens van het NKI, die het onderzoek leidt. 'Patiënten vinden het erg vervelend dat ze steeds naar het ziekenhuis moeten voor de chemokuur. Tabletten kun je gewoon thuis innemen.'
'Een ander belangrijk voordeel is dat de medicijnen veel gespreider toegediend kunnen worden. Per infuus geef je eens in de drie weken een hele stoot, daar hebben mensen veel last van. In tabletvorm kunnen we het eens per week geven. Een patiënt krijgt zo per keer veel minder en verdraagt het medicijn daardoor beter. We zien tot nu toe minder haarverlies en veel minder remming in de aanmaak van bloedcellen. Een nadeel is wel dat patiënten meer diarree krijgen.'
'Ook hebben we tot nu toe geen overgevoeligheidsreacties gezien, waardoor de zware behandeling met aanvullende medicijnen niet nodig is. Dat komt doordat de tabletten anders zijn samengesteld dan de infuustoediening.'
Vanaf 2017
Op dit moment (eind 2012- red) hebben 150 patiënten docetaxel in een tablet- of capsulevorm gebruikt en zo'n 40 patiënten paclitaxel. Schellens: 'Op basis van de voorlopige gegevens zijn we hoopvol. We zien bij patiënten dat de tumor duidelijk kleiner wordt.'
In 2013 verwacht Schellens onderzoek te kunnen doen met grotere groepen patiënten om meer inzicht te krijgen in de effecten van de behandeling. Daarna moet een groot, gerandomiseerd onderzoek plaatsvinden waarin de behandeling met tablet of capsule wordt vergeleken met de behandeling per infuus. Als dat positief uitpakt zou de behandeling tegen 2017 overal toegepast kunnen worden.
Schellens: 'Als dit werkt, dan is goed denkbaar dat het ook toepasbaar is voor andere anti-kankermedicijnen. Veel nieuwe middelen tegen kanker worden slecht opgenomen via het maagdarmkanaal.'
Eitwitpomp
De eerste publicatie van Schellens' onderzoeksgroep over het via de mond innemen van de antikankermedicijnen verscheen in 1998 in The Lancet.
Schellens: 'Ons idee kwam voort uit basaal onderzoek met muizen. We onderzochten destijds het verschijnsel dat kankercellen ongevoelig kunnen worden voor anti-kankermiddelen en anderen ontdekten dat kankercellen een bepaald eiwit maken, P-glycoproteïne. Dat eiwit kan medicijnen die een kankercel binnenkomen, weer naar buiten pompen en beschermt de kankercel dus tegen anti-kankermiddelen.'
Kwartje
'Daarna ontdekten we dat P-glycoproteïne in ons hele lichaam voorkomt, als lichaamseigen eiwit. Ook in het slijmvlies van het maagdarmkanaal. Toen viel het kwartje: docetaxel en paclitaxel worden misschien slecht opgenomen in de darmen doordat daar veel P-glycoproteïne zit.'
'Eén van onze onderzoekers, Alfred Schinkel, heeft toen een muis gemaakt waar het gen voor P-glycoproteïne uitgehaald was. Die muis was helemaal gezond, maar had alleen geen P-glycoproteïne. Toen we deze muis docetaxel of paclitaxel gaven, bleek het uitstekend te worden opgenomen via het maagdarmkanaal.'
'Er is dus een bescherming in het lichaam tegen stoffen als docetaxel en paclitaxel. Die bescherming kunnen we uitschakelen door een hulpmedicijn te geven dat tijdelijk het P-glycoproteïne uitschakelt.'
'Later ontdekten we dat er nog een ander eitwit in het lichaam is dat docetaxel en paclitaxel afbreekt als ze door de wand van het maagdarmkanaal dringen. Dat eiwitsysteem kunnen we blokkeren door patiënten naast de antikankermedicijnen ritonavir te geven in een lage dosis. Dat middel heft de afbraak in het maagdarmkanaal grotendeels op en schakelt bovendien het P-glycoproteïne uit.'
Cruciale stap
'Ooit zijn we begonnen met de infuusoplossing in bekertje aan de patiënt te geven,' vervolgt Schellens. 'Die fase ligt ver achter ons. We hebben de drinkoplossing kunnen vervangen door een vaste stof die in capsules en tabletten kan. Dat is een ingewikkeld farmaceutisch proces, ontwikkeld onder leiding van professor Jos Beijnen. Het was een cruciale stap. Een drinkoplossing is wel te gebruiken voor onderzoek in het ziekenhuis, maar ongeschikt voor grootschalig gebruik. Het is onpraktisch en kan leiden tot doseerfouten. En je kunt ermee knoeien wat onveilig is, omdat antikankermedicijnen gevaarlijke stoffen zijn. Een capsule of tablet kent al die problemen niet.'
Subsidies
'Ons onderzoek is gefinancierd met subsidies. Het is dus niet beïnvloed door de farmaceutische industrie. We hebben volledig de vrijheid de studies uit te voeren zoals wij denken dat het nodig is.'
Dit soort onderzoek kost veel geld. Schellens legt uit waar 'm dit in zit. 'Je moet de zuivere stof hebben, vrij van de oplosmiddelen in de infuustoedieningsvorm. 'Dat moet door een chemisch bedrijf speciaal gemaakt worden. Daarna moeten zo'n stof bij ons allerlei kwaliteitscontroles ondergaan. Dan zijn er de apothekerskosten en kosten voor speciale apparatuur voor het omwerken tot stoffen die je in capsules of tabletten kunt geven. Ook moeten we ritonavir kopen, een geregistreerd geneesmiddel, dus duur.'
'Verder worden patiënten in het onderzoek begeleid door een researchteam. Er moet medisch onderzoek worden gedaan. Die gegevens moeten in solide databases ingevoerd worden, waarvoor je mensen nodig hebt. Dan moet je regelmatig bloed afnemen om te kijken of de middelen goed vanuit het maagdarmkanaal worden opgenomen. Die analyses kosten veel geld. Je hebt er dure, gevoelige apparatuur en allerlei hulpmiddelen voor nodig.'
'We willen het onderzoek zo lang mogelijk onafhankelijk blijven voortzetten maar er komt een moment waarop dat niet meer kan. Voor een groot, gerandomiseerd onderzoek zijn tientallen miljoenen euro's nodig. Dan ontkomen we er niet aan de farmaceutische industrie in te schakelen. Het is lastig om dat op een andere manier gefinancierd te krijgen.'