MD Anderson-onderzoekers delen voorlopige klinische gegevens van een antilichaam-geneesmiddelconjugaat voor metastatische colorectale kanker en een USP1-remmer voor gevorderde solide tumoren

Twee klinische onderzoeken in een vroege fase, gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) in 2024 door onderzoekers van het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas, tonen veelbelovende reacties en veiligheidsprofielen aan bij zwaar voorbehandelde patiënten met gevorderde solide tumoren. De onderzoeken kwamen aan bod in een mondelinge abstracte sessie waarin de ontwikkeling van nieuwe moleculair gerichte middelen werd benadrukt. Informatie over alle inhoud van de MD Anderson ASCO-jaarvergadering is te vinden op MDAnderson.org/ASCO .

Nieuw antilichaam-geneesmiddelconjugaat gericht op CEACAM5 toont activiteit bij gevorderde colorectale kanker (Abstract 3000 )

Scott Kopetz, MD, Ph.D.

Voorlopige gegevens van een fase I-studie ter evaluatie van het nieuwe antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) M9140 toonden bemoedigende activiteit aan bij zwaar voorbehandelde patiënten met gevorderde colorectale kanker . De studie werd gepresenteerd door hoofdonderzoeker Scott Kopetz, MD, Ph.D. , hoogleraar  Gastro-intestinale Medische Oncologie  en vice-president voor  Translationele Integratie .

De proef behandelde 40 patiënten uit de VS, Europa en Japan in zeven verschillende dosisniveaus. Onder hen ondervond 10% een gedeeltelijke respons en 42,5% bereikte een stabiele ziekte. Met een voorlopige mediane progressievrije overleving van 6,7 maanden suggereren de resultaten dat M9140 een potentiële nieuwe aanpak kan bieden voor de behandeling van deze ziekte.

"Patiënten met gevorderde colorectale kanker worden doorgaans geconfronteerd met een uitdagende prognose, dus er is een cruciale behoefte aan nieuwe behandelingsopties", aldus Kopetz. "Ik ben bemoedigd door de positieve reacties van veel van deze patiënten en kijk reikhalzend uit naar de resultaten van het lopende onderzoek."

M9140 is de eerste ADC met een topoisomerase 1-remmer die is ontworpen om zich te richten op het celoppervlakte-eiwit CEACAM5, dat wordt aangetroffen in meer dan 90% van de colorectale kankers.

De meest voorkomende bijwerkingen waren hematologisch, waaronder neutropenie, trombocytopenie en anemie. Er zijn met name geen meldingen geweest van interstitiële longziekte of oculaire toxiciteit, die gewoonlijk in verband worden gebracht met vergelijkbare ADC's. De gegevens suggereren dat M9140 een beheersbaar veiligheidsprofiel heeft, wat ertoe heeft geleid dat onderzoekers de maximaal getolereerde dosis op 2,8 mg/kg hebben vastgesteld, waarbij de aanbevolen doses voor verder onderzoek zijn vastgesteld op 2,4 en 2,8 mg/kg.

Verdere evaluatie is gaande in een gerandomiseerde uitbreidingsstudie om het potentieel en de effectiviteit van deze behandeling op de lange termijn te bepalen. 

De proef werd ondersteund door EMD Serono Research & Development Institute, Inc. Een volledige lijst van samenwerkende auteurs en onthullingen kunt u hier in de samenvatting vinden .

USP1-remmer vertoont beheersbaar veiligheidsprofiel en tekenen van vroege antitumoractiviteit bij patiënten met gemetastaseerde solide tumoren (abstract  3005 )

Timothy Yap, MBBS, Ph.D.

Voorlopige gegevens van de eerste fase I-studie bij mensen van RO7623066 – een eersteklas remmer van ubiquitine-specifieke peptidase 1 (USP1) – vertonen een veelbelovend veiligheidsprofiel als monotherapie en tekenen van vroege antitumoractiviteit voor patiënten met gevorderde solide tumoren. De gegevens werden gepresenteerd door  Timothy Yap, MBBS, Ph.D. , hoogleraar Investigational Cancer Therapeutics en vice-president en hoofd klinische ontwikkeling bij de Therapeutics Discovery-divisie van MD Anderson .

Tijdens de proef observeerden onderzoekers een gedeeltelijke respons bij één patiënt met gevorderde eileiderkanker, terwijl 5 van de 29 (17%) patiënten een stabiele ziekte hadden gedurende meer dan 16 weken. In overeenstemming met preklinische gegevens leek de voorlopige klinische antitumoractiviteit van de combinatie RO7623066 met de PARP-remmer olaparib geassocieerd te zijn met de BRCA1-mutatiestatus.

“RO7623066 heeft een beheersbaar veiligheidsprofiel aangetoond in combinatie met olaparib, met vroege signalen van antitumoractiviteit bij patiënten met metastatische solide tumoren”, aldus Yap. “Verdere evaluatie van de combinatie van RO7623066 en olaparib is momenteel aan de gang om de aanbevolen dosis voor uitbreiding en aanbevolen fase II-dosis."

RO7623066, of KSQ-4279, is een oraal, selectief, klein molecuul dat zich richt op USP1, een deubiquitinerend enzym dat de translesiesynthese en Fanconi Anemia DNA-reparatieroutes reguleert. Aan de studie namen 70 zwaar voorbehandelde patiënten met gevorderde solide tumoren deel in drie armen, bestaande uit dosis-escalatiestudies waarin respectievelijk RO7623066 als monotherapie, in combinatie met olaparib, en in combinatie met de chemotherapie carboplatine werd onderzocht.

De meest voorkomende bijwerking als monotherapie en in combinatie met olaparib was bloedarmoede. De meest voorkomende bijwerkingen van graad drie of hoger waren hyponatriëmie bij monotherapie en anemie in combinatie met olaparib. Zowel de dosisonderbrekingen als de stopzetting van de medicatie waren laag. Verdere evaluatie van RO7623066 in combinatie met olaparib is aan de gang en er zijn aanvullende maatregelen geïntroduceerd om het optreden van bloedarmoede aan te pakken.

Farmacokinetische en farmacodynamische gegevens suggereerden dat het medicijn, zoals verwacht, effectief USP1 targette bij een bijna dosis-proportionele blootstelling.

De proef werd ondersteund door Roche en KSQ Therapeutics. Een volledige lijst van samenwerkende auteurs en hun onthullingen kunt u hier in de samenvatting vinden.